急性链球菌感染后肾小球肾炎

大多数 APSGN 病例继发于链球菌感染所致的咽炎，而非链球菌皮肤感染^[2]。然而，原发感染的特性与 APSGN 的临床病程和严重程度无关^[3]。参与 APSGN 发病机制的两种主要抗原是肾炎相关纤溶酶受体（nephritis-associated plasmin receptor，NAPlr）和链球菌致热外毒素 B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SPEB）^[4]。感染通过免疫复合物介导的机制激活抗 NAPlr 和 SPEB 的抗体和补体蛋白，导致其在肾小球的血管中聚集^[3]。

NAPlr 

NAPlr 是一种 A 组链球菌抗原，是具有甘油三磷酸脱氢酶活性的纤溶酶结合蛋白，主要存在于肾小球基底膜内皮下和毛细血管内中性粒细胞中^[5]。

其与纤溶酶具有高亲和力，活化的纤溶酶可通过降解细胞外基质蛋白（如纤连蛋白、层黏连蛋白和纤溶蛋白等）而致肾组织损伤。

纤溶酶还可介导炎症反应、激活补体途径，产生肾小球基底膜局部炎症，促进内皮下免疫复合物沉积^[6-7]。

日本学者认为 NAPlr 可有助于原位免疫复合物的形成，其与肾小球纤溶酶样活性物质的沉积部位相同，但与补体 C 3 或 IgG 的沉积部位不同。

SPEB

SPEB 是一种以酶原形式分泌的阳离子半胱氨酸蛋白酶，其可促进纤溶酶原转化为纤溶酶。其也可产生白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、肿瘤坏死因子β（TNF- β） 等炎症介质，诱发炎症反应^[8]。

欧美国家认为 SPEB 可与 C 3 同时存在于电子致密物中^[9-10]。

循环免疫复合物的形成

患儿感染链球菌后，链球菌的细胞内外及其细胞膜分泌的细胞蛋白作为抗原，机体产生相应抗体，抗原抗体结合形成免疫复合物，随血液循环沉积于肾小球，进而诱发一系列炎症反应，诱发疾病^[11]。

原位免疫复合物的形成

循环系统中免疫复合物的沉积，激活肾小球的经典补体途径，炎症细胞活化，引起细胞损伤。

阳离子的细菌抗原可与肾小球基底膜结合，沉积于上皮下，电镜下形成“驼峰状”电子致密物^[10]。

NAPlr、SPEB 与肾小球高度亲和，一方面其可作为游离抗原，与原位免疫复合物形成抗体，抗原抗体结合定植于肾小球基底膜中。另一方面，SPEB 可降解细胞外基质，引起免疫反应，T 细胞活化产生细胞因子，并有助于抗体形成^[6]。

免疫复合物沉积在肾小球毛细血管袢，导致肾小球炎症、补体活化和毛细血管损伤^[12]。

APSGN 的产生涉及补体活化的经典途径、旁路途经及甘露糖联合凝集素 （mannan-binding lectin，MBL） 途径^[13]。

免疫复合物形成可在早期激活补体途径中的经典途径。

旁路途经

补体调节蛋白可被细菌蛋白酶去除，从而激活补体的旁路途径。

此外 NAPlr 也可激活补体旁路途径，并以剂量依赖性方式诱导 iC 3 b 的形成^[6]。

SPEB 与纤溶酶相互作用，裂解 C3，激活补体，启动肾小球免疫反应。

由于补体旁路途径的激活，C3 在血液检测中的水平通常较低^[14]。然而，有 15% -30% 的患者可能出现 C1 和 C3 水平降低，而有 10% 的患者补体水平正常^[15]。

MBL 途径：MBL（凝集素）途径的激活是从补体 C4 的激活开始。这也解释了患儿血清补体 C3 减低，部分患儿补体 C4 减低。

补体通路激活后，趋化因子 C3a、C5a 释放，炎症细胞聚集导致细胞因子活化，活性氧释放纤溶酶等，这些共同作用，导致肾小球毛细血管破坏^[7,16]。

如抗 IgG 抗体的形成，可能是由于免疫球蛋白在结构变化时接触到细菌表面抗原，进而改变了免疫球蛋白的免疫原性所致^[17]。

部分抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACL）阳性的患者可出现自身免疫性溶血性贫血。

其他自身抗体如抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasimic antibodies，ANCA）、抗核抗体（anti-nucleic antibody，ANA）、抗补体抗体等，与感染的存在密切相关，但其在 APSGN 中的致病作用尚不清楚^[18]。

炎症细胞的浸润与细胞趋化因子的形成其是 APSGN 致病的中心环节。

抗原抗体结合分泌炎症介质，激活炎症细胞，分泌细胞因子，如：IL-6、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule ，ICAM-1）、淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen，LFA-1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）、巨噬细胞炎症蛋白-2（macrophage inflammatory ptotein，MIP-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，最终介导细胞损伤^[19]。

A 族 β 溶血性链球菌的感染并无男女比例的差异，但 APSGN 好发于人口密集、卫生条件差的地区，男性、学龄期儿童更易多见，故 APSGN 发病的差异可能是由于宿主易感性所致。

某些家族易患 APSGN，提示该家族对 APSGN 有较大的易感性^[11]。

有研究表明，在抗原呈递过程中人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA） 基因与 APSGN 的高发病率相关，提示宿主易感性的存在，具有 HLA-DRB 1、HLA-DRB 4、HLA-DRW 4、HLA-DP 5、HLA-II 基因的患儿患 APSGN 的可能性增加^[20-21]。

携带 eNOS 4 的“aa”和“ab”基因型或“a”等位基因的儿童更易发生 APSGN 并出现相应的临床表现^[22]。