间质性膀胱炎

间质性膀胱炎／膀胱疼痛综合征（intestitial cystitis/bladder pain syndrome， IC/BPS）广义定义是感受与膀胱相关的慢性盆腔疼痛、压迫感或不适，同时伴至少一种其他下尿路症状，如持续性急迫性排尿感或尿频。需排除其他病因明确的混淆性疾病。

引起IC病因尚未明确，已经被提出的包括感染、自身免疫／炎症、肥大细胞、膀胱氨基葡聚糖和上皮渗透性、神经支配、尿液异常和其他潜在原因^[1]。尽管缺乏确切的临床证据，但大量的研究证据表明IC是涉及神经^[2]、免疫及内分泌等因素相互作用而引发的综合征。

1、感染

（1）尽管尿路感染的症候群及流行病学特点与IC的清况相似，但关于微生物和病毒感染与IC患者之间的确切关系仍没有得到证实。

（2）除了尿液及尿路上皮组织的细菌培养以外，检测尿液中是否含有过量的IgA或IgG，以及通过PCR验证细菌16SrRNA基因或病毒基因的是否存在均证实微生物感染不是IC发病的直接原因^[3]。

（3）然而复发性女性尿路感染能够通过多种因素造成女性膀胱的超敏症状，例如诱导尿路上皮细胞的凋亡、增加肥大细胞数量及降低上皮细胞钙黏蛋白等。

因此，感染通常是诱发或恶化间质性膀胱炎的一个相关因素^[4]。

2、自身免疫／炎症

（1）越来越多的证据表明，慢性炎症及自身免疫反应在IC的发展过程中十分重要，尤其是Hunner型IC患者的膀胱中显示有弥漫性的炎症，但其作用机制仍然未知^[5]。

（2）IC患者膀胱标本的组织学分析常显示肥大细胞浸润，血清中可以检出高浓度的促炎症细胞因子和趋化因子，水扩张后膀胱镜下的球状出血点，以及膀胱壁的侵蚀和变薄等，这些表现均提示了炎症在IC发病机制中的作用。

1）肥大细胞：

①溃疡性IC患者中有65%的患者有肥大细胞浸润，但在非溃疡型的IC患者中增加的并不明显。

②尽管在间质性膀胱炎的患者中肥大细胞计数增加，但是其增加对于间质性膀胱炎患者来说并不是特异的。

③随着关于肥大细胞的重要性证据逐渐增多，提示肥大细胞在IC发病机制中处于核心部分：它们能够释放组胺、白三烯、5-羟色胺等炎性介质，并能够与免疫球蛋白E（IgE）抗体、其他炎症细胞及神经系统相互作用^[6]。

2）膀胱氨基葡聚糖层和上皮渗透性：

①在研究IC患者的尿路上皮组织分化中发现，尿路上皮细胞的形态学发生了改变。

②上皮细胞分化及稳态的改变主要体现在上皮细胞剥脱、IL-8低表达、细胞凋亡水平的上升伴增殖水平的下降；以及抗增殖因子（APF）、硫酸软骨素和紧密连接蛋白的异常表达^[7]。

③异常失调的尿路上皮能够导致上皮通透性的增加，进而产生高敏感性的膀胱症状^[8]。

④相反，在正常情况下其渗透性能够被氨基葡聚糖（GAG）替代或APF拮抗。

⑤氨基葡聚糖（GAG）层是抵抗尿液，保护膀胱黏膜的一层化学屏障。其在膀胱内主要有两个功能：a.防止细菌黏附膀胱壁；b.以黏液的形式在尿液与膀胱壁中间形成一个屏障。若GAG发生功能障碍，膀胱壁的渗透性增加，渗透的尿液将会引起黏膜下的炎症，刺激感觉神经并引发尿频、疼痛等临床症状。然而，GAG发生障碍的原因仍是未知的。

3）大量的研究报道表明，在间质性膀胱炎患者体内存在有自身免疫性抗体^[9]。起初在间质性膀胱炎患者体内检测出的自身抗体是抗核抗体，这与干燥综合征等全身性自身免疫性疾病的自身抗体谱是相似的。已有研究发现41.2%的IC患者同时患有自身免疫性疾病（其中27.5%患有一种类型的免疫性疾病，13.7%患有两种类型）；并且有37.3%的患者与变态反应性疾病相关。经膀胱匀浆免疫的小鼠能够发展成与间质性膀胱炎相似的免疫性膀胱炎。与正常人相比，膀胱上皮和黏膜下组织中更高数脑的浆细胞、CD4+，CD8+等细胞及特异性IgE的增加也提示着部分间质性膀胱炎患者的发病机制。然而，在间质性膀胱炎的患者中还没有检测到特异的自身抗体。

3、神经性因素

神经系统异常是IC的重要病因，组织病理学显示膀胱壁有特征性的神经末梢增殖和慢性周围神经炎^[10]。IC患者的神经性因素主要有以下几种。

（1）交感神经活动增加：在IC的猫动物模型发现在脑桥核蓝斑（LC）中酪氨酸轻化酶免疫反应活性增加，表明交感神经活动增加^[11]。

（2）外周和中枢的感觉神经支配上调：IC患者膀胱显示TRPV1的上调，或NGF、ATP及前列腺素类的释放增加。膀胱组织和尿液中的NGF水平升高，NGF的过度表达导致神经元过度支配、神经过度活动与膀胱功能障碍^[12-14]。

（3）神经纤维密度增加：尿路上皮下TRPV1神经纤维的表达上调，TRPV1神经纤维密度与疼痛、尿频、尿急等症状密切相关^[15]。

（4）神经性炎症：肥大细胞产生的炎症介质如组胺、白三烯、5-羟色胺等与神经系统相互作用产生神经性炎症^[16-17]。

4、肌肉功能紊乱

（1）IC患者GAG层或尿路上皮渗透性损伤或改变、逼尿肌中肥大细胞数量增多或NO水平、ATP/NO比率改变等均可导致逼尿肌功能紊乱，引起类IC样症状^[18]。

（2）有盆腔手术史（特别是子宫切除术）及肛提肌疼痛的女性IC的发生率较高，表明盆底肌功能障碍也可能促进疾病症状的发展^[19]。

5、精神心理因素

（1）IC患者常表现精神心理异常，对患者社会心理功能及生活质量产生明显影响。

（2）患者的疼痛、睡眠障碍、抑郁、焦虑、压力，社交功能障碍和性功能障碍明显多于非IC患者^[20]。

（3）虽然这些症状在一些IC患者中可能是反应性的，但也有一些证据表明可能存在共同的生物学机制。

（4）亦有学者提出IC/BPS可能是影响膀胱和其他躯体／内脏器官的超敏感性疾病家族的成员之一，是全身性系统疾病中的一部分^[21]。

6、其他潜在因素

（1）IC常合并有纤维肌痛、肠易激综合征、慢性疲劳综合征、干燥综合征、慢性头痛和外阴痛等，机制尚不清楚，可能是全身性系统疾病中的一部分^[22-23]。

（2）IC的女性常有子宫切除、剖宫产、早产、死产或流产等病史，提示盆腔手术可能触发症状的产生^[24]。

（3）尿液中的成分如钾离子可能会破坏膀胱的尿路上皮功能引起症状，如氯胺酮长期滥用产生IC样症状，可能与氯胺酮及其代谢产物有关^[25-26]。

（4）IC患者发现黏膜下微血管密度的减少，且高压氧治疗可缓解IC的症状，提示组织缺氧可能是IC的病因之一^[27]。

（5）食用某些特定的食物或饮料通常是加剧IC症状的原因之一，可见于52.7%-95.8%的患者，提示IC间质性膀胱炎／膀胱疼痛综合征诊断治疗指南IC的病因可能存在更加广泛的因素，仍需进一步研究探讨。

1、事实上，IC/BPS的流行病学如同其本身的临床认知进程，经历了不同阶段。

（1） 在较早时期（20世纪70年代）是注重于临床医师诊断的间质性膀胱炎 （interstitial cystitis, IC ），其数据多来源于女性群体中患者的估算值，主要采集于临床病历记录。芬兰Qravisto等的统计显示女性IC的患病率为18.6/10万，年度新发病率为1.2/10万，患者病程为亚急性经过，同时发现了患者群体中有男性患者占1/10^[28]。

（2） 至20世纪90年代，Held和Hanno等依据膀胱疼痛及尿培养阴性作为纳入指标，以医师及患者问卷报告等形式统计分析，报道美国IC的患病率是芬兰的2倍，患者病史中与以往泌尿系感染相关，儿童涉及膀胱问题比例增加，患者群体的生活质量低于透析患者^[29]。同期由Bade等报告的荷兰医师问卷调查的结果，基于病理及肥大细胞的特征性诊断，其患病率为（8-16）/10万^[30]。

（3） 在以女性群体患病率为主的调查中，美国全国家访问卷（NHIS，1997）显示为865/10万^[31]，而护理健康研究（NHS，1999）的数据为（52-67）/10万^[32]，随后Parson等报告的结果竟高达20000/10万^[33]，而美国国家健康营养考查组（NHANES）的调查结果为850/10万^[34]。

（4） Leppilahti等以O’Leary-SantIC症状与问题指数表筛选芬兰注册的IC患者，修订其患病率估计值为300/10万^[35]。

（5） 奥地利报告的数值为206/10万^[36]。

（6） 针对这种差异，在波士顿地区社区健康（BACH，2005）开展的调查中，强调了膀胱镜诊断及排除其他混淆性疾病，显示女性的患病率为118/10万^[37]。

（7） 值得关注的是兰德智库（Rand Conporation）在设定特异性为83%的病例定义基础上完成人口基数调查。12752个受访女性中，有2.7%满足了高特异性诊断定义BPS的条件。虽然其数据偏高，但其调查方法的设计被认为是较完善的^[38]。

（8） 亚洲日本流调的结果为265/10万^[39]，韩国为261/10万^[40]，我国唯一的一篇以布利斯托尔下尿路症状问卷为依据的流调报告反映了福州女性的患病率为100/10万^[41]。

由此可见，IC/BPS在病因不清，定义和诊断标准尚不统一的情况下，其结果的差异在所难免。

2、在IC/BPS流行病学研究的多样性中：

（1）队列分析显示年轻患者以尿急、尿频、排尿困难、性交疼痛及外生殖器疼痛为主，年老患者以夜尿、尿失禁和膀胱Hunner病变为主^[42]。

（2）而伴发病症中抑郁症、焦虑及精神健康问题与其相关^[43]。特别是性功能障碍如性压抑、性欲望及性高潮频率的负面影响伴随于病程中。

（3）病史中经历过情感挫折、性侵及身体虐待等均为危险因素，能明显影响病情的程度与病程^[44]。

（4）从全身疾病来看，Warren等通过聚类分析发现IC/BPS与肌纤维疼痛（fibromyogia） 、慢性疲劳综合征、干燥综合征、肠激惹综合征等的集聚度可高达45%^[22]。较之早期文献中IC与过敏反应、偏头痛、子宫内膜异位症、尿失禁、肠道炎症性疾病并存的报道，提示了神经调节及全身系统性相关症状在IC/BPS中的重要性^[45]。而近期文献将这类情况均纳入“慢性重叠型疼痛状态（COPCs）"，成为慢性盆腔疼痛综合征症状群的一个重要组成部分^[46]。

（5）IC/BPS与女性妊娠期的变化关系尚不清楚，亦无与泌尿系肿瘤之间关联的研究结果。

（6）但生活方式中，特别是饮食与IC/BPS间的关系广受关注。Shorter等的调查发现咖啡、酒精、人工甜味剂、辣椒及甜品可能因增加尿液酸化而加剧症状^[47]。也有报道指出限制液体摄入量及改变饮食可在综合治疗中促进症状改善^[48]。

3、女性患病率是男性的2-5倍^[49]。