原发性免疫性血小板减少症（成人）

ITP 患者外周血小板计数减少是由血小板清除加快和血小板生成障碍所致。对血小板自身抗原的免疫耐受丧失是 ITP 病理生理学中关键的上游步骤，这可导致对血小板自身抗原的异常识别及随后的 T 细胞和 B 细胞活化^[14]。

自身抗体介导的血小板破坏是 ITP 血小板破坏的经典机制。由抗糖蛋白（glycoprotein，GP）自身抗体包被的血小板被网状内皮系统中的巨噬细胞通过 Fcγ 受体（Fcγ receptors，FcγRs）过早地破坏了 ^[15-16]。

自身抗体还通过诱导补体依赖的细胞毒性和血小板凋亡加速血小板破坏 ^[17-21]。

血小板自身抗体的产生涉及巨噬细胞/树突状细胞（dendritic cells，DC）、T 细胞和 B 细胞之间复杂的相互作用。DCs 缺陷，如表面 CD86 表达升高、吲哚胺 2，3-双加氧酶水平降低和浆细胞样 DCs 数量减少，可导致 ITP 中自身反应性 T 细胞刺激增强和调节性 T 细胞诱导受损 ^[21-24]。巨噬细胞可以处理被吞噬的血小板，并将自身抗原递呈给辅助 T（T helper，Th）细胞，Th 细胞使 B 细胞增殖为分泌自身抗体的浆细胞，从而形成连续的自身抗原反馈环路 ^[25-26]。

大约 20-40% 的 ITP 患者体内检测不到抗 GP 自身抗体，提示血小板破坏还存在其他机制。

许多研究证明，ITP 患者外周血或脾脏中的 CD8⁺细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）可通过颗粒酶 B 和穿孔素直接裂解血小板或诱导血小板凋亡^[27-30]，尽管目前尚未确定 CD8+T 细胞靶向识别血小板上的何种主要组织相容性复合体 Ⅰ 类肽。

通过肝脏中肝细胞 Ashwell–Morell 受体进行的去唾液酸化介导的血小板吞噬作用是 ITP 中 FcγR 非依赖性血小板清除的另一种机制^[31-32]。

CTLs 和抗 GP 自身抗体可诱导血小板表面聚糖的去唾液酸化，从而导致血小板过早地被清除^[32-33]。

最近的研究发现，去唾液酸化的血小板主要由肝脏中的库普弗细胞通过巨噬细胞的半乳糖凝集素或库普弗细胞受体与血小板上的 N-乙酰半乳糖胺、半乳糖和岩藻糖的相互作用来清除^[34-35]。

需要注意的是，由于 ITP 的异质性，上述病理机制可能在不同患者中发挥不同的作用。确定在每个患者中哪种机制占主导地位对于进行以发病机制为导向的个体化治疗是至关重要的。

具体机制尚未明确。目前认为，ITP 疾病本身、ITP 治疗相关因素以及合并症等因素共同参与了血栓事件的发生。

ITP 疾病本身

血小板动力学研究显示慢性 ITP 患者血小板更新加速，外周血中具有更高比例的年轻血小板，其活性更强，更易发生黏附聚集。针对血小板膜糖蛋白的自身抗体抗可通过结合血小板表面受体 FcγRⅡA 进而活化血小板。同时，ITP 患者体内血小板微颗粒及红细胞微颗粒明显增多，这些微颗粒表面表达丰富的磷脂酰丝氨酸，内部含有大量巨大血管性血友病因子多聚体，对启动凝血、促进凝血酶生成及血栓形成发挥重要作用^[36-41]。

血管内皮细胞损伤可以介导血小板激活及脂质斑块的形成，在冠心病、糖尿病、脑血管疾病中发挥了重要的致病作用。研究证实 ITP 患者血浆中多种血管内皮细胞活化标志物水平升高，包括细胞间黏附分子 1、血管细胞黏附分子、凝血酶调节蛋白、血管内皮生长因子、血管生成素 2 等^[42-43]，提示 ITP 患者具有血管内皮细胞损伤，具备血栓形成的病理基础。

补体激活及抗凝因子水平降低也可能参与部分 ITP 患者高凝状态的形成^[44]。

ITP 治疗相关因素

与血栓形成可能有关的 ITP 相关治疗主要包含糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg）、重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）和脾切除。在短期内快速提升血小板水平是上述治疗方式的共同特点。此外，糖皮质激素可提升凝血因子 Ⅷ 水平、抑制纤溶，诱发高凝状态^[45]。大剂量 IVIg 可增加血液黏稠度、影响血管内皮细胞、介导血管痉挛收缩^[46-48]。

研究显示，应用 rhTPO 或 TPO-RA 治疗的患者动/静脉血栓事件的发生率是未接受相应治疗 ITP 患者的 2～3 倍。血栓多发生于 rhTPO 或 TPO-RA 治疗的第 1 年，具有 1 个或以上血栓危险因素（高血压、吸烟、肥胖、血栓家族史等）的 ITP 患者是高发人群^[49-50]。

脾切除后血栓风险增加的原因包括：血小板计数升高并活化增多、术后高凝状态、内皮细胞损伤及纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制物-1 水平升高等。随着切脾时间延长，血栓风险逐渐上升，脾切除后 10、20、30 年的血栓事件发生率分别为 11％、15％、21％^[51]。因此，对脾切除术后血小板计数上升过高、过快者需进行血栓风险评估，对中高危患者给予血栓预防治疗^[52]。

合并症的影响

合并糖尿病、高血压、心血管疾病、肿瘤、遗传性或获得性抗凝蛋白缺乏等疾病，可能增加 ITP 患者的血栓风险^[53-54]。