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血栓性血小板减少性紫癜

thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP

文献评审 2025-11-19·最新修订 2023-07-06
  • 金涛审核专家
    血液科 沈阳市红十字会医院
  • 胡晓慧审核专家
    血液科 苏州大学附属第一医院

基础知识

定义

血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）又被称为 Moschcowitz 病，为一种少见、严重的血栓性微血管病，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血（Microvascular hemolytic anemia，MAHA）、血小板减少（血小板计数低，<90×109/L，通常小于 30×109/L）、神经精神症状、发热和肾脏受累等1。血浆中 ADAMTS13 活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子 VWF（UL-VWF）不能及时降解，UL-VWF 可自发结合血小板，导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍，引起临床症候群2-5。

难治性 TTP

经 5 次血浆置换治疗仍未取得临床反应者称为难治性 TTP。

病因

1、炎症、感染、妊娠等是诱发 TTP 常见的原因，女性遗传性或先天性 TTP（congenital TTP，cTTP，又称为 Upshaw-Schulman 综合征）患者常在妊娠早期出现疾病发作6-7。
2、免疫介导的 TTP（immune-mediated TTP，iTTP）多无明确原因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。

发病机制

遗传性 TTP

cTTP 系 ADAMTS13 基因突变导致血浆 ADAMTS13 活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。cTTP 呈常染色体隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。除了种族之外，有证据表明，具有特定的遗传倾向的人群可以产生致病性的抗 ADAMTS13 自身抗体。
1、相容性复合物 II 类基因过表达
在白人 iTTP 患者中，发现了主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）II 类基因家族中的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DRB1*11 等位基因的过度表达，而在白人健康对照组中，HLA-DRB1*04 阳性则更为普遍，提示该等位基因具有保护作用8-10。黑人中 HLA-DRB1*04 阳性率较低，可能是其对 iTTP 具有较高易感性的原因之一11。在两个家族中报道了 iTTP 的家族聚集性发病，其中所有患者均 HLA-DRB1*11 等位基因阳性12-13，指出了 iTTP 存在其他尚未被识别的遗传危险因素。
2、ADAMTS13 复合杂合或纯合突变
在 cTTP 患者中，严重的 ADAMTS13 缺陷是 ADAMTS13 复合杂合或纯合突变的结果。在迄今为止进行的所有人群筛查中，只发现了杂合突变携带者。
（1）目前已鉴定出 100 多种不同的可导致 cTTP 的 ADAMTS13 突变，以下突变遍及 ADAMTS13 的蛋白编码域14-25，包括错义突变（约为 62%）、无义突变（约为 12.5%）、剪切突变（约为 8%）、移码突变（缺失或插入；约为 17.5%）。
（2）作为典型的常染色体隐性遗传病，携带纯合 ADAMTS13 突变的个体主要发现于存在近亲结婚的家庭中，除了以下两个常见的 ADAMTS13 突变。
1）c.4143_4144dupA 基因突变
外显子 29 的移码突变 c.4143_4144dupA：c.4143_4144dupA 的存在较为广泛，c.4143_4144dupA 纯合突变（通常 ADAMTS13 活性<1%）患者中多变的病程表明，还有其他因素可决定 cTTP 的临床严重程度20,24。
2）p.R1060 W 基因突变
外显子 24 的错义突变 c.3178 C>T（p.R1060 W）16,20,24-27：p.R1060 W 的分布更为广泛。它是英国和法国患者中存在的主要突变形式，在斯堪的纳维亚、中欧、意大利和土耳其中存在 cTTP 家族史的家族中也有报道。同时，其也出现在北美的欧洲后裔中25-26。在 cTTP 的女性亚组中，p.R1060 W 的阳性率是显著的；在英国和法国的 cTTP 队列研究中，有 74%-76% 的患者为复合杂合或纯合携带者（76%）23,28。携带 p.R1060 W 杂合突变的 cTTP 患者残余的 ADAMTS13 活性水平为生理水平的 3-6%，p.R1060 W 纯合携带者残余的 ADAMTS13 活性水平甚至达到 5-12%29-30，表明与大多数和 cTTP 相关的导致 ADAMTS13 活性丧失的突变不同，p.R1060 W 导致酶功能丧失的程度较轻。

免疫性 TTP

iTTP 系因患者体内产生抗 ADAMTS13 自身抗体，抑制 ADAMTS13 活性（中和抗体）或与 ADAMTS13 结合形成抗原抗体复合物而加速 ADAMTS13 在体内清除。
1、研究表明，源自 ADAMTS13 的 CUB2 结构域的肽段由 HLA-DRB1*11 和 HLA-DRB1*03 编码的 MHC II 类分子提呈，iTTP 患者外周血中有循环分化决定族抗原（Cluster of Differentiation，CD）4+ T 细胞，可以对源自 CUB2 结构域的肽段产生反应31-32。ADAMTS13 上的糖基可以与抗原提呈细胞上的甘露糖受体相互作用，从而促进 ADAMTS13 被内吞33。
2、自身抗体有两种：抑制性或非抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体。
（1）抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体
在大多数患者中，可以通过 Bethesda 样试验证明其存在抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体34-36。在 97-100% 的 iTTP 患者中存在针对 ADAMTS13 间隔结构域的自身抗体37-40。表位精细鉴定显示，图 1 所示的 5 个氨基酸残基构成了大多数抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体的主要抗原表位41-45。
（2）非抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体
1）10-25% 的患者存在非抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体，这些抗体被认为可以加速 ADAMTS13 的清除37,46-47。大多数 iTTP 患者血浆中 ADAMTS13 抗原水平严重降低，这提示除了自身抗体的直接抑制外37,47-48，ADAMTS13 的清除可能是其活性降低的重要作用机制之一37,47-48。
2）在 4-15% 的健康对照者和献血者以及许多 cTTP 患者中也观察到非抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体，其滴度经常波动。在其中一些 cTTP 患者中，根据临床考量（主要是因为患者神经认知症状的发展），为了补充 ADAMTS13 所行的常规血浆预防间隔需缩短，尽管患者已完全恢复且输注的外源性血浆 ADAMTS13 的半衰期正常21,49。
3、抗 ADAMTS13 自身抗体的免疫球蛋白主要为 IgG 类，但在少数 iTTP 患者中也报道了 IgM 和 IgA 类抗 ADAMTS13 自身抗体的存在50-52。
（1）在抗 ADAMTS13 IgG 类自身抗体中以 IgG4 亚类居多，其次为 IgG1、IgG2 和 IgG343,52。高 IgG4 滴度与复发风险增加有关，而 IgG4 通常是患者体内存在的唯一一种抗 ADAMTS13 亚类。在少数患者中，急性 TTP 发作时出现 IgA 或 IgG1，或两者同时出现，这种现象与不良结局相关51-52。
（2）在对多次复发患者的纵向研究中，一些患者的自身抗体存在功能成熟（即从抗 ADAMTS13 自身抗体非抑制性演变为抑制性）或表位扩展（对其它的 ADAMTS13 表位产生免疫反应），或两者同时发生，提示 iTTP 患者中针对 ADAMTS13 的自身免疫反应持续进展37,53。
4、在一些 iTTP 患者的样本中，尽管存在抗 ADAMTS13 自身抗体，但其血浆中 ADAMTS13 抗原水平出人意料地高，这提示应检测 ADAMTS13 循环免疫复合物47。该复合物由 ADAMTS13 与抗 ADAMTS13 自身抗体结合而成。这些缺乏酶活性的免疫复合物不仅被发现存在于急性发作和复发患者中53-56，也存在于临床缓解的患者中，甚至在最后一次急性 TTP 发作的数年后仍可被检测出55。ADAMTS13 免疫复合物的存在似乎预示着发病后 2 年内急性 TTP 复发的概率较高56。

流行病学

国外资料显示，TTP 年发病率为 2～6/百万，女性与男性之比约为 2∶1，高峰发病年龄为 30～50 岁，但部分 cTTP 患者在新生儿期即可发病。临床诊断的特发性 TMA（不考虑 ADAMTS13 活性）的年发病率估计在（3.7-4.43）人/百万人57-58。

iTTP 流行病学情况

iTTP 是最常见的临床类型，约占 TTP 总例数的 95％。
1、发病率
（1）iTTP 的发病率估计为 2.17 人/百万人59。
（2）在法国、美国俄克拉荷马州以及日本，成年人中 iTTP 的时点患病率分别为 13 人/百万人、18 人/百万人、3 人/百万人；iTTP 在 TMA 中所占的比例为 24%、23%、21%28。
2、流行特点
（1）发病年龄
主要发生于成年人中。
1）在欧洲和美国，其发病率的高峰在 30-60 岁28,57,59-60；在日本，发病率的高峰则在 70-80 岁61。
2）iTTP 在 18 岁以下的个体中非常罕见，其中大部分的病例仅在日本人和波利尼西亚人中报道61-62，这些人可能拥有共同的来自东南亚的一个民族的血统。
（2）种族
种族为黑人（非裔美国人或非裔加勒比人）比种族非黑人更容易患病；
（3）性别
女性比男性更容易患病（2.5：1-3.5：1）59-60。在不同的队列中，女性与男性的发病比例在 2.5：1 到 3.5：1 之间。值得注意的是，在日本的队列研究中，年龄≥60 岁的男性和女性发病率相同61。

cTTP 流行病学情况

cTTP 较为少见，仅占总例数的 5％，但在儿童和孕妇患者中 cTTP 却占到 25％～50％2。
1、发病率
虽然 cTTP 的患病率尚不清楚，但据推测，所有急性 TTP 患者中，cTTP 不到 5%28,63。
（1）在一项根据 ADAMTS13 活性水平对健康日本成年人进行的人群筛查中，发现了大量 ADAMTS13 杂合突变携带者。研究人员推测，cTTP 的实际患病率可能比以确诊患者为基准估计的患病率（0.4 人/百万人）高出 3 倍64。
（2）在挪威中部，cTTP 的时点患病率为 16.7 人/百万人24。这一数字与该群体中存在两种最普遍的 ADAMTS13 突变的等位基因频率一致。
2、流行特点
（1）cTTP 的发病无男女差异。
（2）cTTP 发病年龄呈双峰分布，大约一半的患者在 2-5 岁时首次出现 TTP，第二个发病高峰出现在成年早期，首次发作尤其常发生于怀孕期间21,29,65-66。事实上，在第一次怀孕期间有过 TTP 发作的妇女中，其 cTTP 的发病率为 25-66%22-23。

生理学

血管性血友病因子裂解酶

血管性血友病因子裂解酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13，ADAMTS13）在经过内质网折叠后具有活性，作为一种活性酶释放到循环中67。该酶的血浆半衰期很长，为 2-3 天68，约 3-5% 的循环 ADAMTS13 与可溶性血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）结合69。ADAMTS13 的清除途径也尚未探明。目前还没有发现抑制 ADAMTS13 活性的生理抑制剂。ADAMTS13 结构见图 1。
图 1 ADAMTS13 的结构
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1、ADAMTS13 主要在肝脏中由肝星状细胞合成14,70-73。此外，肾足细胞和肾小管上皮细胞，血小板和内皮细胞也可合成具有生物学活性的 ADAMTS1327,74-76。
2、大鼠肝星状细胞凋亡或在大鼠和人中行肝部分切除术均可导致血浆中 ADAMTS13 活性显著降低至 30-40%77-79，这表明，ADAMTS13 在其他组织中的表达有助于维持其正常血浆水平（约 1 μg/mL）80。

vWF

vWF 是 ADAMTS13 唯一已知的底物。vWF 是一种多聚体血浆糖蛋白，仅由内皮细胞和巨核细胞合成81（图 2）。
图 2 vWF 的结构
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1、vWF 的生物合成过程复杂，涉及信号肽和前肽的去除、糖基化、硫化、二聚和多聚82-83。合成的 vWF 多聚体可以从内皮细胞中释放，更重要的是，以超大 vWF 多聚体的形式与等摩尔量的 vWF 前肽一起储存在内皮细胞的 Weibel-Palade 小体（储存颗粒）或巨核细胞和血小板的 α 颗粒中82-83。
2、在各种激动剂的刺激下，如细胞因子（如肿瘤坏死因子或白细胞介素-8）、组胺或流体剪切力的刺激，超大 vWF 多聚体从内皮细胞中迅速分泌，并可以长条状、高粘附性的结构锚定于内皮细胞表面，或是释放入循环。血流的剪切可以展开锚定的或是释放入循环的超大 vWF 多聚体84-85，从而暴露出其上隐藏的血小板结合位点和 ADAMTS13 切割位点（图 2b）。

病理学

ADAMTS13 活性缺乏

TTP 的发病机制主要涉及 ADAMTS13 活性缺乏。超大分子 VWF（Ultra-large，UL-VWF）可自发结合血小板，导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），相应器官缺血、缺氧及功能障碍，引起临床症候群2-5。
1、当 ADAMTS13 活性缺乏时，血浆中 ADAMTS13 活性缺乏导致内皮细胞异常释放的 UL-VWF 不能及时降解，超大 vWF 多聚体持续存在于循环中（图 3），血小板的自发结合不再受到抑制，超大的 vWF 多聚体与血小板结合，使其聚集、活化，形成富含 vWF 的微血栓（图 3 b）。
2、弥散的微血栓可清除循环中游离的血小板，导致血小板减少。
3、微血栓还可通过机械力的作用破坏红细胞，导致溶血性贫血，外周血涂片上可见破碎的红细胞（破碎红细胞）。
4、微血栓还可阻断微循环，导致器官缺血。
图 3 TTP 的病理生理机制
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图 a 健康人的微血管（小动脉或毛细血管）：通过 ADAMTS13 水解锚定在内皮细胞上或是由受刺激的血管内皮细胞分泌的超大 vWF 多聚体。ADAMTS13 在 Tyr 1605-Met 1606 位点切割 vWF 中的 A2 结构域，以防止和调节血小板（通过糖蛋白 Ib）粘附到 vWF 的 A1 结构域。图 b TPP 患者的微血管：当 ADAMTS13 活性小于正常水平的 10% 时，其对分泌或是锚定的超大 vWF 多聚体的水解活动严重减少。由此导致的结果是，过多的微血栓形成，红细胞通过被血小板团块部分阻断的微血管时发生剪切损伤（从而产生破碎红细胞和溶血），以及在未被剪切的超大 vWF 多聚体上发生补体替代途径的激活（如插入的图片所示）。激活的补体因子 C3（C3b）与补体因子 B（Bb）结合形成 C3b-Bb（C3 转化酶）以及 C3b-Bb-C3b（C5 转化酶）复合物。C3a 和 C5a 分别为 C3 和 C5 通过蛋白裂解而释放的过敏毒素。其他结合到超大 vWF 多聚体的成分有：补体因子 D（图中未显示），作用为裂解和激活补体因子 B；补体因子 P（properdin），作用为稳定 C3 转化酶和 C5 转化酶；补体因子 H 和因子 I（图中未显示）是 C3 转化酶的负调控因子。然而，因子 H 和因子 I 结合到超大 vWF 多聚体并不足以阻断 C3 转化酶活性。图 c 血浆中 vWF 的电泳条带：如图为健康人和缓解期 cTTP 患者血浆进行的十二烷基硫酸钠-琼脂糖凝胶电泳，其上标注了高分子量（high-molecular-weight，HMW）vWF 多聚体与 ULvWF 多聚体。值得注意的是，在复发时，很少见到超大多聚体，可能是由于这些具有高粘附性的超大多聚体在微循环中黏附、聚集血小板。MAC（membrane attack complex，攻膜复合物）。

“二次打击”假说

一些 cTTP 患者在许多年内并不会发生急性 TTP，一些 iTTP 患者也可能在检测不到 ADAMTS13 活性水平的情况下很长时间内处于缓解期28,86-87。这些现象引发了一个假设，即明显的 TTP 发作需要二次打击或触发因素诱导88。
1、患者经常在急性 TTP 发作前一周或几周出现感染。在体外，感染和炎症过程中释放的细胞因子（例如肿瘤坏死因子和白介素-8）水平的增加可刺激人内皮细胞 Weibel-Palade 小体释放 vWF89；而从激活和脱颗粒的中性粒细胞中释放的人中性粒细胞多肽，可在体外试验中抑制 ADAMTS13 对 vWF 的水解90。
2、另一个可能的触发因素是核小体，在大多数急性 TTP 发作的患者中都能检测到核小体91。这些核小体部分或全部来源于中性粒细胞胞外诱捕网，而中性粒细胞胞外诱捕网为由中性粒细胞对感染作出应答而释放的核 DNA、组蛋白、颗粒和细胞质蛋白组成的网络。中性粒细胞胞外诱捕网、循环的细胞外 DNA 和组蛋白已被证明为血栓前状态，可能促进器官损伤的发生91。

其他

1、TTP 的发生可能与血管内皮细胞 VWF 异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。
（1）β2-糖蛋白 I
β2-糖蛋白 I 与处于糖蛋白 Ib 结合构象（即血小板结合构象）的 vWFA1 结构域相互作用，从而阻止血小板与 vWF 的结合。抗磷脂综合征患者中发现了抗 β2-糖蛋白 I 抗体，并认为抗 β2-糖蛋白 I 抗体与其血栓前状态有关。
1）Du 等人发现，急性 TTP 发作和缓解期的 iTTP 患者 β2-糖蛋白 I 水平降低与 ADAMTS13 活性直接相关92。
2）该研究还发现，超大 vWF 多聚体存在或 vWFA1 结构域异常活跃时，β2-糖蛋白 I 与红细胞和血小板的黏附增强，这至少部分解释了急性 iTTP 发作时 β2-糖蛋白 I 水平降低的原因。
（2）补体旁路途径
分泌的超大 vWF 多聚体和内皮细胞锚定的超大 vWF 多聚体是可以启动血小板粘附和聚集的高黏附位点，同时也可以激活补体旁路途径93。
1）在体外，C3 的活性形式 C3b 与内皮细胞锚定的超大 vWF 多聚体结合，在多聚体上可启动 C3 转化酶（C3b–Bb）和 C5 转化酶（C3b–Bb–C3b）的装配93（图 3b）。
2）在体内，超大 vWF 多聚体激活补体替代途径可能进一步产生终端的补体复合物（C5b-9）94-96，从而可能导致内皮细胞直接损伤，刺激内皮细胞分泌更多的超大 vWF 多聚体。
3）补体替代途径及其调控因子[编码补体因子 H 于（complement factor H，CFH），编码补体因子 I（complement factor I，CFI），膜辅蛋白（membrane cofactor protein，MCP）和血栓调节蛋白]是一个值得探究的领域，因为它们在 aHUS 中发挥作用，且 CFH 已被报道具有 vWF 还原酶能力97-98。
  • Noris 等人描述了三名患 cTTP 的同胞：两名女性同胞具有表型不同的临床病程（只有其中一名累及肾脏），一名男性同胞无症状99。除了 ADAMTS13 突变外，累及肾脏的女性同胞携带 CFH 突变，而其他两名同胞没有携带 CFH 突变（CFH 在此前 aHUS 中有描述）。
  • Fan 等人报道，在 32 例 cTTP 患者中（其中 13 例累及肾脏，包括终末期肾病）100，不管疾病是否累及肾脏，编码补体因子和补体调节蛋白的基因序列错义突变在患者中阳性率相同，该错义突变在此前的研究中被报道与患 aHUS 风险增加相关。然而，13 例肾脏受累者中有 1 例携带新的 C3 突变（p.K155Q），位于 C3 巨球蛋白样 2 结构域，这是 aHUS 相关突变聚集的区域。虽然补体变异可能导致肾脏并发症，但仍有其他尚未清楚认识的因素参与 cTTP 表型的形成。
2、鉴于 TTP 与溶血性尿毒综合征、先兆子痫、HELLP 综合征和（灾难性）抗磷脂综合征的临床特征相似，参与这些疾病的基因和蛋白质可能可以修饰或调节 TTP 的严重程度。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①典型表现：出血、MAHA、神经精神症状、肾脏损害、发热等。②以 MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的「三联征」为多见，典型「五联征」少见。2、辅助检查：①实验室检查：包括血常规及血涂片检查、血生化检查（主要有血胆红素升高，以间接胆红素升高为主）、血浆 ADAMTS 13 活性及抑制物或IgG抗体测定、凝血检查、溶血相关检查和病毒学及免疫学检查。详细方法及指标见正文。②
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2025-11-19

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识（2012年版）[J].中华血液学杂志， 2012， 33（11）: 983- 984. DOI: 10.3760/cma.j.issn.02532727.2012.11.025.
2. Joly BS， Coppo P， Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood， 2017， 129（21）: 2836- 2846. DOI:10.1182/ blood-2016-10-709857.
3. Scully M， Hunt BJ， Benjamin S， et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies[J]. Br J Haematol， 2012， 158（3）: 323-335. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09167.x.
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张雯雯

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