非结核分枝杆菌病

1、非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）系指除结核分枝杆菌复合群（包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和 mungi 分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称，曾用名为非典型分枝杆菌、非典型抗酸杆菌、非分类分枝杆菌、未分类分枝杆菌、无名分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、副结核杆菌、假性结核菌等。

2、NTM 病是指人体感染了 NTM，并引起相关组织、脏器的病变^[1-4]。

NTM 病的危险因素包括宿主因素、药物因素和环境因素。

1、宿主因素：

（1）研究结果显示有肺部基础疾病的人群易患 NTM 肺病，如肺结核、支气管扩张、慢阻肺、囊性纤维化、尘肺、原发性纤毛运动障碍、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、过敏性支气管肺曲霉病、胸廓畸形、胸部肿瘤及肺移植术后等^[5，26-28]，有些患者没有明显的基础疾病，但其支气管纤毛运动功能受损也易患 NTM 病^[5]。

（2）胃食管反流、类风湿性关节炎、维生素 D 缺乏症及营养不良等均是 NTM 病的危险因素^[6，30]。

（3）免疫受损人群也易患 NTM 病，如 HIV 感染、艾滋病、携带抗γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）自身抗体的自身免疫性疾病、遗传性巨噬细胞和树突状细胞缺陷性疾病及肿瘤患者等^[26，31-33]。

2、药物因素：

有些药物，包括免疫抑制剂[如吸入性糖皮质类固醇、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂、器官移植后使用的免疫抑制剂、肿瘤化疗药物等]、阿奇霉素、某些吸入性抗生素、质子泵抑制剂等可使患者易患 NTM 病^[6-7]。

3、环境因素：

在土壤（酸性松林、海岸沼泽土）、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器和淋浴器的气溶胶以及农村、花园、盆栽土壤扬起的灰尘中均可能含有 NTM^[8-9]。

（1）研究结果显示，某些 NTM 如鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium aviumcomplex, MAC）、蟾分枝杆菌、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌对消毒剂及重金属具有一定的耐受性，使其可在自来水系统中生存^[1-4]。因 NTM 外膜富含脂质，具有强疏水性，决定了其可形成气溶胶、表面黏附、形成生物膜，在饮用水系统中也可持续存在，具有抗消毒剂和抗生素耐药的特性^[1-4]。

（2）文献报道供热和供水管道中可分离到嗜热的蟾分枝杆菌、耐热分枝杆菌、MAC、耻垢分枝杆菌、猿分枝杆菌和缓黄分枝杆菌等，这些 NTM 菌种对热非常耐受，能长期存在于 45～55℃的热水环境中^[3，38]。

（3）有些 NTM 菌种对热敏感，但对冷耐受，如堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和产黏液分枝杆菌等可长期存在于冷水系统中^[3]。

（4）另外也要注意心脏外科手术加热-冷却系统中可能存在 NTM（如奇美拉分枝杆菌），可引起术后患者 NTM 感染，应引起高度重视^[10-12]。

NTM 通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径侵入人体后，其致病过程与结核病相似，但机体抗 NTM 免疫反应分子机制还未完全阐明。

1、在 NTM 感染开始时，中性粒细胞捕捉并杀灭大部分 NTM，剩下的 NTM 被巨噬细胞吞噬并在巨噬细胞内生长繁殖，在溶酶体酶的作用下部分 NTM 被溶解，其抗原产物及其菌体成分被运送至局部的淋巴结，在此通过一系列途径激活多种效应细胞释放多种细胞因子，从而产生 CD_（4）^（+）T 细胞等介导的免疫反应（cell-mediated immunity，CMI）和迟发型变态反应（delayed-type hypersensitivity，DTH）。CD_（4）^（+）T 细胞主要分泌 IFN-γ和 IL-12 等，激活巨噬细胞杀灭 NTM^[1-3]；而自然杀伤细胞也可通过产生 IFN-γ在 NTM 感染早期活化及增强机体的天然与获得性免疫反应中起重要作用^[13]。研究结果显示，HIV 感染者 CD_（4）^（+）T 细胞降至 50 个/μl 以下时可进展为播散性 NTM 病，而无 HIV 感染者发生播散性 NTM 病与 IFN-γ和 IL-12 合成与反应通路中某些基因突变有关^[1-2]。

2、有些前炎症细胞因子，如 TNF-α也参与 NTM 病的发病过程。TNF-α可激活其他细胞因子如 IL-18 和 IL-1β，从而吸引炎症细胞聚集至病变局部。TNF-α可上调黏附分子（如 ICAM-I）表达，增加同型和异型细胞间的黏附作用；促进巨噬细胞活化、增强其吞噬作用；参与肉芽肿形成，从而在 NTM 感染中起保护作用，但 TNF-α也可导致组织坏死及空洞形成^[1-2]。研究结果显示，TNF-α抑制剂英夫利昔和依那西普可使潜伏的 NTM 感染进展为 NTM 病^[14]。Ⅰ型 IFN 可增加诱导型一氧化氮合酶表达和一氧化氮的产生来控制脓肿分枝杆菌脓肿亚种的感染^[15]；而α1-抗胰蛋白酶也可通过增强巨噬细胞吞噬溶酶体融合和自噬能力，提高巨噬细胞控制胞内分枝杆菌感染的作用^[16]。

3、最近有研究发现，脓肿分枝杆菌和耻垢分枝杆菌可明显诱导巨噬细胞向 M 1 极化，一氧化氮、诱导型一氧化氮合酶、IFN-γ、TNF-α、IL-1β及 IL-6 等基因表达增加；而高迁移率组蛋白 N 2 则降低巨噬细胞向 M 1 极化，减少一氧化氮的产生^[17]。另一方面，NTM 特异性的毒力因子可使 NTM 免受机体免疫监视^[29，51]。NTM 细胞壁中蜡质成分占 60%以上，可抵抗机体免疫力和药物的攻击，并能使其在环境中长期存活。NTM 脂质部分可抑制 IFN-γ和 TNF-α的产生，增加前列腺素 E 2 的分泌，从而抑制 Th-1 型免疫反应、增强 Th-2 型免疫反应，对抗机体的保护性免疫反应^[29，51]。在一些特殊的环境下，某些易感人群如慢阻肺、支气管扩张症、囊性肺纤维化、绝经期女性、脊柱侧弯及漏斗胸等患者感染 NTM 后，由于免疫功能减弱不能有效控制 NTM 感染，最终进展为 NTM 病^{[1-2，47，51]}。

1、NTM 广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，人和某些动物均可感染。

（1）NTM 病的流行病学研究较为困难，不同国家或地区的确切资料和数据难以掌握，因为在大多数国家 NTM 病的报告不是强制的，而鉴别 NTM 感染和发病也很困难，不同的研究中 NTM 感染的发生率和患病率有着显著的不同^[1-2]。但从现有的资料来看，NTM 病的发病率和患病率在一些国家和地区呈增加趋势，甚至超过了结核病的发病率和患病率^{[5，7，11-12]}。

1）美国最近的一项研究结果显示，美国 NTM 肺病的发病率从 2008 年的 3.13/10 万（95%CI 为 2.88～3.40）上升到 2015 年的 4.73/10 万（95%CI 为 4.43～5.05），患病率从 2008 年的 6.78/10 万（95%CI 为 6.45～7.14）上升到 2015 年的 11.70/10 万（95%CI 为 11.26～12.16）^[18]。

2）韩国 NTM 病的患病率从 2007 年的 6.7/10 万上升到 2016 年的 39.6/10 万，发病率从 2008 年的 6.0/10 万上升到 2016 年的 19/10 万^[19]。

3）日本的一项研究结果显示，2001—2009 年 NTM 病的发病率从 2001 年的 4.6/10 万上升至 2009 年的 10.1/10 万。

朝鲜 NTM 病的患病率从 2009 年的 9.4/10 万上升到 2016 年的 36.1/10 万；而肺结核的患病率从 2009 年的 106.5/10 万下降至 2016 年的 74.4/10 万^[20]。

4）我国尚未有大样本 NTM 病的流行病学调查资料，但我国历次的结核病流行病学调查资料显示，NTM 的分离率由 1979 年的 4.3%上升至 2000 年的 11.1%，到 2010 年的 22.9%，反映了我国的 NTM 病呈明显上升态势^[21]。

5）我国不同省份 NTM 的分离率也不尽相同，潮热地带、沿海地区多见^[1-2]。云南省 NTM 分离率较低，2009—2015 年为 1.27%～2.00%^[22]。北京地区 2009 年和 2013 年 NTM 的分离率分别为 3.8%（59/1552）和 4.6%（71/1553）^[23]。深圳市 2013—2017 年 NTM 的分离率呈轻度上升趋势^{[3.81%（71/1864）～4.50%（82/1821）]}，但各年度间差异无统计学意义（χ2=1.159，P=0.885）^[24]。湖南省 2012—2017 年 NTM 的分离率高达 10.2%^[25]。研究结果显示，杭州地区 NTM 的分离率从 2009 年的 11.9%上升至 2014 年的 25.8%^[26]。

6）NTM 病增加的原因尚不清楚，可能与实验室培养技术与方法的改进、临床医生对 NTM 病认识的提高、人口老龄化、免疫抑制人群增多、长期服用抗菌药物（可能为 NTM 提供生长繁殖的良好环境）及免疫抑制药物、环境暴露的増加（如热水器的广泛使用以及与淋浴器气溶胶接触）以及存在人与人之间的传播等有一定的关系^{[1-4，11-13，21-22]}。

（2）NTM 的发病与年龄关系密切，随着年龄的增高，发病率进一步上升，同时性别的分布也存在差异^{[7，11-12，17]}，在欧洲往往男性和年轻人发病率高，而在北美则为女性以及老年人发病率高，尤其是低体质指数（body mass index，BMI）、瘦高体型的绝经期女性最易罹患^[11，23]。

1）美国一项研究结果显示，美国女性 NTM 肺病的发病率从 2008 年的 4.16/10 万（95%CI 为 3.76～4.60）上升到 2015 年的 6.69/10 万（95%CI 为 6.19～7.22），患病率从 2008 年的 9.6/10 万（95%CI 9.08～10.22）上升到 2015 年的 16.8/10 万（95%CI 为 16.04～17.55），明显高于同期男性；≥65 岁人群 NTM 肺病的发病率从 2008 年的 12.7/10 万（95%CI 为 11.46～14.07）上升到 2015 年的 18.4/10 万（95%CI 为 16.98～19.87），患病率从 2008 年的 30.27/10 万（95%CI 为 28.41～32.24）上升到 2015 年的 47.48/10 万（95%CI 为 45.37～49.67），明显高于其他年龄组^[18]。

2）我国的文献报道，NTM 病中男性多于女性，60 岁及以上占 40%（52/130）^[23]；而支气管扩张合并 NTM 病患者中男女比例为 1∶1.9，且以中老年女性为主^[27]。

3）人种间的分布也有差异，美国 90%的 NTM 病例为白种人，亚洲人和太平洋岛民 NTM 病的风险增加一倍，黑人的发病风险仅为白种人的 50%^[28]。

2、NTM 病的传播：

（1）在传统的观点普遍认为，NTM 病一般不会从动物传染给人以及人传人，人或动物可从环境中感染 NTM 而患病^[1-2]。水和土壤是 NTM 病的重要传播途径^[1-2]，因 NTM 在环境中广泛存在，通常难以确定患者菌株的具体来源。

（2）由于 NTM 病患者可长期排菌，理论上也存在感染他人的可能。近年通过对囊性肺纤维化患者感染的脓肿分枝杆菌菌株进行全基因组测序分析后发现，这些菌株具有高度的同源性，表明脓肿分枝杆菌病可通过人与人之间进行传播，尤其是囊性肺纤维化患者，可能是通过气溶胶或污染物传播，应引起高度关注^[29-30]。

1、常见的 NTM 菌种：NTM 在环境中广泛存在，但不同种 NTM 的致病性不同。

（1）通常来说，临床样本中分离到 MAC、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌及海分枝杆菌等，有致病的可能性，而戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌及土分枝杆菌等一般不致病或致病性弱，分离到该菌株可能为污染或短暂的定植^{[1-4，6，42]}。

由于 NTM 在自然界的分布受到温度和湿度等多种因素影响，NTM 的分布具有地域差异。总体来看，MAC 在全球各大洲均为主要的菌种。欧洲和北美洲以 MAC、戈登分枝杆菌、蟾分枝杆菌和偶发分枝杆菌等常见，南美洲以 MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌和偶发分枝杆菌常见，亚洲为 MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和戈登分枝杆菌等为主，非洲为 MAC、瘰疬分枝杆菌、戈登分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌，而太平洋地区则为 MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌^{[1-4，6-7，43-44]}。来自美国北卡罗来纳州 NTM 肺病分离菌株中，MAC 占 50.9%（349/685），其次为戈尔登分枝杆菌（140/685，20.4%），接着依次为 MABC（93/685，13.6%）、偶发分枝杆菌（34/685，5%）、产黏液分枝杆菌（27/685，3.9%）和堪萨斯分枝杆菌（17/685，2.5%）等^[31]。文献报道，意大利以 MAC 最常见（82/147，55.8%），其次为戈登分枝杆菌（17/147，11.6%）、蟾分枝杆菌（14/147，9.5%）、偶发分枝杆菌（10/147，6.8%）和堪萨斯分枝杆菌（7/147，4.8%）。日本一项研究发现，胞内分枝杆菌是最常见的致病菌（432/975，44.3%），其余依次为鸟分枝杆菌（415/975，42.6%）、脓肿分枝杆菌（30/975，3.1%）、堪萨斯分枝杆菌（20/975，2.1%）、戈登分枝杆菌（20/975，2.1%）和龟分枝杆菌（7/975，0.7%）等。

（2）北京地区以胞内分枝杆菌最常见，占 39.2%（51/130），其次为堪萨斯分枝杆菌（37.7%，49/130）、鸟分枝杆菌（6.9%，9/130）、脓肿分枝杆菌（5.4%，7/130）、偶发分枝杆菌（3.0%，4/130）、戈登分枝杆菌（1.5%，2/130）和蟾分枝杆菌（1.5%，2/130）^[23]。上海以堪萨斯分枝杆菌多见（277/616，45.0%），其次为胞内分枝杆菌（128/616，20.8%）、龟分枝杆菌或脓肿分枝杆菌（92/616，14.9%）^[32]。深圳市 293 株 NTM 分离株中依次为脓肿分枝杆菌（122/293，41.64%）、鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌（65/293，22.18%）、堪萨斯分枝杆菌（47/293，16.04%）、戈登分枝杆菌（267/293，8.87%）、偶发分枝杆菌（19/293，6.48%）、龟分枝杆菌（4/293，1.34%）和瘰疬分枝杆菌（3/293，1.03%）等^[24]。

2、病理变化

（1）NTM 与结核分枝杆菌在菌体成分和抗原上多具共同性，但其毒力较结核分枝杆菌弱。NTM 病的病理改变与结核病相似，二者很难鉴别，但 NTM 病的机体组织反应较弱，其病变程度相对较轻，干酪样坏死较少，纤维化常见^[1-2，52]。不同部位、不同菌种以及不同宿主 NTM 病的病理变化也可能存在一定差异^[1-2]。NTM 肺病组织学分为 4 型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型和其他类型（包括肺纤维化、肺气肿、肺不张等）^[1-2]。

（2）NTM 肺病的病理组织所见一般包括以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应，以类上皮细胞、朗格汉斯细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应以及浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞萎缩和胶原纤维增生为主的硬化性反应等 3 种组织病理变化。肺组织亦可见坏死和空洞形成，空洞常为多发性或多房性，侵及双肺，位于胸膜下，以薄壁为主，洞内坏死层较厚且较稀软，与肺结核空洞有所不同^{[1-2，52-53]}。位于细支气管腔内的肉芽肿及坏死物可形成小叶中心结节；肉芽肿性炎可累及气管和支气管，引起气道狭窄，并破坏气道肌层，导致支气管扩张；这种小叶中心结节与支气管扩张混合存在是 NTM 常见的典型病理学改变^[1-2，52]。肺部纤维化病变及钙化常见。肺部播散性病变、肺门淋巴结肿大、胸膜受侵及肺泡内以中性粒细胞、纤维蛋白、组织细胞为主的炎症等均较少^[1-2，52]。

（3）NTM 淋巴结炎的病理所见早期形成以淋巴细胞、类上皮细胞、朗格汉斯细胞为主的肉芽肿，累及的淋巴结粘连成串、肿大、质韧，可形成纤维化和钙化，亦可迅速形成干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道，但与结核病病理学改变不同的是干酪样坏死呈葡形性、星状和星芒状坏死，坏死中央区可见大量的中性粒细胞及其核碎屑，周围类上皮细胞的细胞核呈极状排列^[1-2]。

（4）皮肤 NTM 病变最易侵犯真皮和皮下脂肪组织，其次为深层肌肉组织，局部引流区域淋巴结也可受累。病变早期为急性炎症反应和渗出，随后可见硬结、脓肿和窦道形成。病理改变包括渗出、增生和坏死性病变，新旧病灶常在同一病例中交替存在，其主要病理表现为肉芽肿性病变和非特异性慢性化脓性炎症^[1-2]。

（5）播散性 NTM 病可侵犯全身多个脏器，最常受累的器官是肝、淋巴结、胃肠道，其次为肺、骨髓、心，肾亦可累及。病理组织大体可见肝、脾、淋巴结肿大，其上见柠檬色肉芽肿；小肠、心、肾均有灶性肉芽肿^[1-2]。镜下可见受累器官弥漫性肉芽肿，肉芽肿边缘模糊，由具有特征性纹状组织细胞组成^[1-2]，仅少数患者表现为由纤维化、坏死及类上皮细胞组成的典型肉芽肿结节^[1-2]。

根据 NTM 的生长速度，伯杰系统细菌学手册 （Bergy′s manual of systematic bacteriology）将其分为快速生长型和缓慢生长型两大类，目前国际上多采用此种分类方法^[3-4] 。

Runyon 分类法根据该类菌群在试管内的生长 温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的 关系等将其分为 4 组，前 3 组实际上为缓慢生长分 枝杆菌，而第 4 组则为快速生长分枝杆菌，国内目前多以两种分类法相结合^[1-2]。

随着基因分型技术的不断完善，新的 NTM 菌种及亚种还将不断被发现。

1、Ⅰ组：光产色菌（photochromogens）：

在固体培养基上，菌落不见光时为淡黄色，光照后变为黄色或橙色。本组以堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）、海分枝杆菌（M. marinum）及猿分枝杆菌（M.simiae）为主。

2、Ⅱ组：暗产色菌（scotochromogens）：

在无光时菌落产生黄色或红色。本组以瘰疬分枝杆菌（M. scrofulaceum）、戈登分枝杆菌（M.gordonae）及苏尔加分枝杆菌（M. szulgai）为主。

3、Ⅲ组：不产色菌（non‐photochromogens）：

无论光照与否，菌落均不产生色素，可呈灰白色或淡黄色。本组有鸟分枝杆菌复合群（M. avium complex， MAC）、嗜血分枝杆菌（M.haemophilum）、溃疡分枝杆菌（M. ulcerans）、蟾分枝杆菌（M.xenopi）、玛尔摩分枝杆菌（M.malmoense）、土分枝杆菌（M.terrae）及胃分枝杆菌（M.gastri）等。

4、Ⅳ组：快速生长型分枝杆菌（rapidly growing mycobacteria，RGM）：

3~5 d 内有肉眼可见的菌落，多数 1 周内即生长很旺盛。本组有脓肿分枝杆菌复合群（M. abscessus complex，MABC）、偶发分枝杆菌（M.fortuitum）、龟分枝杆菌（M.chelonae）、玛格丽特分枝杆菌（M. mageritense）、外来分枝杆菌（M. peregrinum）、耻垢分枝杆菌（M.smegmatis）和母牛分枝杆菌（M.vaccae）等。

随着分子生物学的发展，不断有新的菌种被发现，亲缘关系密切的菌种被鉴定出来，使得 NTM 菌种分类更加细化和完善。

（1）目前已经证实，MABC 由 3 个亚种组成：脓肿分枝杆菌脓肿亚种（M. abscessus subsp. abscessus）、脓肿分枝杆菌马赛亚种（M. abscessus subsp.massiliense）和脓肿分枝杆菌博莱亚种（M. abscessus subsp. bolletii），也可称为脓肿分枝杆菌（M. abscessus）、马赛分枝杆菌（M. massiliense）^[33-34]和博莱分枝杆菌（M. bolletii）。

MAC 是发现新的菌种或亚种最多的分枝杆菌，包括鸟分枝杆菌（M. avium）、胞内分枝杆菌（M. intercelleulare）、奇美拉分枝杆菌（M. chimaera）、马萨分枝杆菌（M.maeseillense）、副胞内分枝杆菌（M.paraintracellulare）、哥伦比亚（M. colombiense）、奥尔胡斯分枝杆菌（M. arosiense）、伤口分枝杆菌（M.vulneris）、罗讷河口分枝杆菌（M. bouchedurhonense）和蒂莫内分枝杆菌（M. timonense）等，鸟分枝杆菌又分为 4 个亚种：鸟分枝杆菌鸟亚种（M. avium subsp. avium，MAA）、鸟分枝杆菌副结核亚种（M. avium subsp. paratuberculosis，MAP）、鸟分枝杆菌森林亚种（M. avium subsp. silvaticum， MAS）和 M. avium subsp.Hominissuis（MAH），而胞内分枝杆菌新发现 2 个亚种：胞内分枝杆菌莲建洞亚种（M. intracellulare subsp. Yongonense）和 M. intracellulare subsp. indicus pranii^[34-35]。