特发性肺动脉高压

1、特发性肺动脉高压（Idiopathic pulmonary artery hypertension,IPAH）是一种罕见疾病，其特征是肺动脉压升高，没有明显原因。IPAH也称为毛细血管前肺动脉高压，以前称为原发性肺动脉高压。现在，术语IPAH是病因不明的肺动脉高压的首选术语。因此，IPAH代表了一系列临床表现的肺血管疾病。

2、所有肺动脉高压（PH）类型的完整分类已更新，在此分类中，IPAH代表称为肺动脉高压（I组PH，或PAH）的肺血管疾病的一个子集，包括已知与肺动脉高压相关的疾病，其病理生理学特点与IPAH相似。肺动脉高压与这些关联条件并存的情况称为关联肺动脉高压（APAH）完整分类如下¹：

（1）动脉性肺动脉高压（PAH）

1）特发性PAH

2）遗传性PAH

① BMPR2

② ALK-1、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK3

③ 未知

2）物和毒素诱导

3）疾病相关性：

① 结缔组织病

② HIV感染

③ 门脉高压

④ 先天性心脏病

⑤ 血吸虫病

⑥ 肺静脉闭塞性疾病和/或肺毛细血管瘤

⑦ 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）

（2）左心疾病引起的肺动脉高压

1）左心室收缩功能障碍

2）左心室舒张功能障碍

3）瓣膜病

4）先天性/获得性左心流入/流出道梗阻和先天性心肌病

（3）肺部疾病和/或缺氧引起的肺动脉高压

1）慢性阻塞性肺疾病

2）间质性肺病

3）其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病

4）睡眠呼吸障碍

5）肺泡通气不足

6）长期高海拔暴露

7）发育性肺疾病

（4）慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）

（5）多因素机制尚不清楚的肺动脉高压

1）血液系统疾病：慢性溶血性贫血、骨髓增生异常、脾切除

2）系统性疾病：结节病、肺组织细胞病、淋巴管平滑肌瘤病

3）代谢性疾病：糖原贮积病、Gaucher病、甲状腺疾病

4）其他：肿瘤阻塞、纤维性纵隔炎、慢性肾功能衰竭、节段性PH

3、Dresdale及其同事在1951年首次报道了IPAH的血流动力学特征。²然而，对IPAH的病理生理学知之甚少。至少15-20％的先前被认为患有IPAH的患者实际上具有家族性（遗传）形式的PAH，涉及至少一种遗传缺陷，只是最近才被鉴定出来。

4、根据定义，肺动脉高压是指静息平均肺动脉压（mPAP）大于25mmHg的情况。此外，为了在血液动力学上区分PAH（IPAH和APAH）与其他形式的PH，肺毛细血管楔压（PCW）压力必须小于15mmHg，并且肺血管阻力（PVR）必须大于3Wood单位。因此，心导管插入术是最终确定任何形式的PAH（包括IPAH）的标准检测方法。但是，彻底检查包括一系列附加测试，以排除引起继发性肺动脉高压的所有合理原因。

5、直到最近，钙通道阻滞剂（CCB）一直是IPAH药物中使用最广泛的一类。CCB禁忌，无效或耐受不良的IPAH患者,长期PAH特异性治疗可能有疗效。

6、治疗IPAH需要对IPAH及其可能的并发症的治疗有深入的了解。由于IPAH相对罕见，因此最好由经常接触这些患者的中心的专家进行管理。

1、病史

（1）据报道，从症状发作到诊断的平均时间约为2年。尽管最近尝试增加对动脉型肺动脉高压（PAH），尤其是相关性PAH（APAH）的认识，但这种诊断延迟在最近几年并未明显改变。

（2）早期症状是非特异性的。通常，患者和医生都不会认识到疾病的存在，这会导致诊断延迟。复杂的问题是，特发性PAH（IPAH）需要进行广泛的检查，以阐明可识别的肺动脉压升高的原因。

（3）一项国家前瞻性研究报告了最常见的症状及其发生的频率，如下所示：

1）呼吸困难（60％的患者）

2）虚弱（19％）

3）反复晕厥（13％）

（4）其他症状包括疲劳、嗜睡、厌食、胸痛和右上腹痛。咳嗽、咯血和声音嘶哑是较不常见。

（5）女人比男人更容易出现症状。

2、体格检查

（1）PAH患者的体格检查结果变化很大。

（2）心血管检查通常会发现以下发现：

1）第二个心音的肺气成分通常会增加，这可能在严重的右心功能不全的情况下显示出固定的或自相矛盾的分裂。偶尔，第二个心音可能很明显。

2）肺部返流（GrahamSteell杂音）可能很明显。

3）可能会出现三尖瓣回流的杂音，并可能注意到右心室抬高（隆起）。

4）在存在容量超负荷，右心室衰竭或两者兼有的情况下，可能会增加颈静脉搏动。由于通常存在严重的三尖瓣回流，通常会出现大的V波，也可能会出现被认为是右心室顺应性差的继发性大波³。

5）右侧S3疾驰

（3）其他发现可能包括肝肿大并伴有明显的肝脏搏动和异常的腹颈反射。在未经治疗的患者和失代偿性右心衰竭恶化的患者中，腹水并不罕见。

（4）肺部检查结果通常是正常的。

（5）肢端检查可显示不同程度的麻点水肿。卧床不起的患者可能患有骶前水肿。

IPAH的严格定义是没有已知原因的肺动脉高压。但是，已经认识到疾病的相关（例如结缔组织疾病、肝硬化、接触厌食症以及可能的其他α-肾上腺刺激性药物（例如可卡因、安非他命）、⁴HIV感染）。这些相关疾病如何诱发或引起PAH仍不清楚。

1、IPAH在美国每年造成约125-150人死亡，每年的发病率约为每百万人口2-6例。

2、APAH的发生率和患病率明显高于IPAH。

3、IPAH在全球范围内的发病率与在美国观察到的情况相近，但全世界的流行率存在差异。法国的IPAH患者登记处发现IPAH的患病率约为每百万人口6例⁵。

4、IPAH以2-9：1的男女比例发生，这取决于所采样的治疗中心。在美国，临床试验和注册中报告的平均男女比例接近4：1。造成这种女性偏好的原因尚不清楚。通常，育龄的年轻女性会患上IPAH。但是，IPAH也会影响到五六十岁或更老的人⁶。

1、IPAH的病理生理机制尚不清楚。对内皮细胞的损伤（如激素、机械、其他）可能发生在肺血管损伤易感性增加的情况下（如多重撞击理论），导致一系列以血管瘢痕、内皮功能障碍、内膜和内侧（平滑肌）增生为特征的事件。

2、先前认为患有IPAH的患者中，至少有15-20％实际上具有家族形式的PAH，涉及至少一种遗传缺陷。在这些情况下，最常见的遗传缺陷涉及BMPR-II基因。但是，只有大约三分之一的具有PAH家族史的患者具有可识别的BMPR-II突变。这表明可能存在使个体易于发展为PAH的其他遗传异常和/或其他外部因素。

3、2013年，在一个名为KCNK3的基因中发现了6个似乎与肺动脉高压相关的突变，这些突变可能是可以用肺动脉高压药物治疗的，而此前KCNK3并没有被发现与肺动脉高压相关。这6个突变中的每一个都与钾离子通道功能的丧失有关⁷⁸对可能的磷脂酶A2抑制剂ONO-RS-082（2-[对-戊基肉桂酰基]氨基-4-氯苯甲酸）的体外研究发现，在所测试的3个突变中，有2个突变使药物恢复了对静息钾离子通道的功能。

4、目前的NicePH分类系统列出了以下已知与PAH相关的遗传缺陷⁹：

（1）BMPR2

（2）ALK1

（3）ENG

（4）SMAD9

（5）CAV1

（6）KCNK3

5、在IPAH早期（可能在APAH中），由于右心室工作增加导致肺动脉压力增加，因此会发生血栓性肺动脉病。血栓性肺动脉病的特征是小肌肉动脉的原位血栓形成。在随后的阶段中，随着肺压力持续升高，丛发性肺动脉病发展。其特征是内膜纤维化引起的肺血管重构和正常内皮结构的置换。

6、相关疾病

（1）肺血管疾病可能与门静脉高压症（有时称为门肺高压症）相关，这表明内脏血液分流的患者，无论有无肝病，都有较高风险发生PAH。

（2）另外，肺循环暴露于内脏循环中经肝脏正常排毒的物质可能会导致肺动脉高压的发展。为了更好地理解这种关系，需要进行更多的研究。

（3）结缔组织疾病患者，即CREST（钙质沉着表皮、雷诺现象、食道运动功能紊乱、指端硬化和毛细血管扩张）硬皮病的变种、系统性红斑狼疮和混合结缔组织病，也易患IPAH样疾病。现在称为相关性PAH或APAH。

（4）这种倾向的病理生理性质尚不清楚。过去，大多数专家针对这些疾病使用术语“继发性”肺动脉高压，这表明，与IPAH相似，该过程涉及毛细血管前循环，但某种程度上是由潜在（易感）疾病引起或至少与之相关。

（5）Soon等人的一项研究确定，与慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的患者相比，原因不明的特发性肺动脉高压患者的铁缺乏症更为普遍。⁴白细胞介素6（IL-6）可能在这种患病率差异中发挥作用。

1、传统上，纽约心脏协会/世界卫生组织功能分类用于对IPAH疾病严重程度进行分级。该分级系统具有明显的局限性，因为它是主观的。

2、表征疾病严重性的其他方法包括右侧心脏导管插入后的血流动力学发现、运动能力（例如峰值运动耗氧量、6分钟步行距离）以及在体格检查期间发现的心力衰竭迹象的临床严重性。

3、最近的研究表明，超声心动图确定的参数如偏心率指数（室间隔变平的标志）和右心室功能指数如三尖瓣环平面收缩期偏移（TAPSE）具有预后作用。血清肌钙蛋白的阳性结果和心包积液的存在也可用于预后，表明预后较差¹⁰。

IPAH的并发症包括以下：

1、进展性右侧心衰伴肝脏充血

2、足部水肿

3、胸腔积液

4、腹水

5、劳累后呼吸困难加剧

对这种罕见的致命疾病的患者教育至关重要。如果适用，指导患者如何进行日常肠胃外用药。有关患者教育信息，请参阅肺和气道中心及心脏和血管中心。