周期性麻痹

周期性瘫痪是一组骨骼肌离子通道病，其特征为反复发作性的肌无力，发作常与血清钾水平的改变有关。其潜在的遗传缺陷包括编码骨骼肌钙通道Ca_v1.1、钠通道Na_v1.4和钾通道K_ir2.1、K_ir3.4以及可能的K_ir2.6的基因突变。其特点是发作性骨骼肌无力。患者通常在发作间期肌肉力量正常，但大多数在以后的生活中会发展为永久性固定的间歇发作性肌无力。根据发作时血清钾的浓度，可分为低钾型、高钾型和正常钾型 类，临床上以低钾型者多见。

可能继发于电压门控肌肉离子通道的基因突变（家族性周期性瘫痪）或外部因素（例如，药物和有毒物质或因肾、胃疾病或激素失调引起的的电解质紊乱）以及这些因素的组合（例如，甲状腺毒性周期性瘫痪（thyrotoxic periodic paralysis，TPP）中的通道基因突变和激素紊乱）。

周期性瘫痪属于一组罕见的遗传性神经肌肉疾病，被称为骨骼肌离子通道病。肌膜的兴奋性和由此产生的肌肉收缩在很大程度上受离子进出肌膜的协调活动控制。肌肉离子通道病（包括周期性瘫痪）与功能失调的肌膜离子通道活动有关。

1、疾病认识过程

（1）我们对该病病理生理学的认识在20世纪80年代取得进展¹，最终于1991年在SCN4A基因中发现第一个导致高钾型周期性瘫痪（hyperkalemic periodic paralysis，HyperPP）的突变²，随后是1994年在CACNA1S基因中发现导致低钾型周期性瘫痪（hypokalemic periodic paralysis，HypoPP）的突变³。

（2）新出现的遗传分类有助于阐明周期性瘫痪与强直性肌营养不良的关系，特别是高钾型周期性瘫痪和先天性副肌强直之间的临床和遗传重叠（图1）。

（3）最近出现了一些更为罕见的周期性瘫痪表型（表1）。

2、骨骼肌离子通道生理学机制

（1）肌膜离子通道的相互作用

1）要理解骨骼肌离子通道病的临床表现和遗传特征，需要考虑肌纤维的结构特征和生理情况下肌膜离子通道的相互作用。

2）骨骼肌纤维是一种大型细胞结构，由成肌细胞融合而成。这种大型结构因此包含了由外膜内陷而形成的富含离子通道的T管；在兴奋-收缩耦联促进整个肌肉纤维的同步激活过程中，T管系统至关重要。这些结构与细胞外液相通，但同时也是一个重要的信号扩散系统。

3）随着传入神经的动作电位到达神经肌肉接头处，乙酰胆碱被释放并与乙酰胆碱受体结合。乙酰胆碱受体是配体门控钠通道，如果足够多的钠通道被打开并且产生足够多的微终板电位达到去极化的阈值，那么电压门控钠通道，主要是Na_v1.4，就会被激活并产生动作电位。

4）轴向和径向电流沿肌膜表面传播，并通过T管系统进入肌纤维深处。快速的钠通道激活之后是同样快速的关闭（由于快速失活），并且电压门控钠通道只有在膜重新极化并且通道从失活状态变为静止状态后才能再次打开。

5）T管中到达的动作电位同时激活电压门控钙通道（二氢吡啶受体），引发其构象变化，从而进一步触发与其相邻的位于肌浆网膜上的兰尼丁敏感性钙释放通道开放。由此产生的细胞内钙的升高触发了导致肌肉收缩的力的产生。

6）去极化过程还激活电压门控延迟整流钾通道 （Kv），启动复极化过程。一旦膜部分复极化，电压门控钾通道关闭，内向整流钾通道变得活跃。

7）此外，骨骼肌膜具有较大的氯离子电导，主要由骨骼肌电压门控氯离子通道CLC1提供，这有助于静息膜电位的复极化和稳定。由此产生的细胞浆内钙的升高触发肌丝滑行最终导致肌肉收缩。

（2）血清钾浓度

1）周期性瘫痪的一个特征是麻痹症状与血清钾浓度异常有关。

2）钾主要位于细胞内，细胞外的钾仅占全身钾的2%。骨骼肌含有98%的细胞内钾中的80%⁴。因此，通过Na⁺/K⁺ATP酶摄取和骨骼肌释放钾离子是调节血清钾浓度的关键机制。

3）在原发性周期性瘫痪中（与大多数继发性麻痹不同），发作期间出现的低血钾或高血钾是由骨骼肌离子通道功能障碍引起的细胞内和细胞外之间钾转移失调造成的。

（3）电压门控通道

1）骨骼肌静息膜电位约为-95mV，由内向阳离子泄露电流和外向钾电流之间的平衡决定。

2）外向钾电流由通过去极化激活的电压门控钾通道（K_v）和在静息膜电位附近活跃的内向整流钾通道（K_ir）介导。

3）降低细胞外钾浓度有两个效应。根据Nernst方程，它将钾的平衡电位移动到更超极化的水平；因而肌膜变得超极化。同时，细胞外低钾会改变通道门控，尤其会抑制Kir通道活性。在非生理性的极低血钾水平下，随着超极化而增加的内向阳离子泄露电流超过了K_ir通道的容量饱和电流，从而使肌纤维发生矛盾的部分去极化，以降低膜内负电位。

4）电压门控钾通道K_v则在此部分去极化的膜电位下激活，产生的外向钾电流阻止进一步去极化，从而使内向阳离子泄露电流与外向钾电流再次平衡。肌肉的这种行为称为双稳态膜电位。

5）另一方面，非常高的血钾水平对肌膜具有直接的去极化作用。尽管低钾型周期性瘫痪和高钾型周期性瘫痪导致麻痹发作的病理生理机制不同，但发作时肌肉的状态相似，表现为大量肌纤维发生部分去极化，导致大多数电压门控钠通道（包括野生型和突变型）失活，肌纤维无法产生动作电位。

3、不同类型周期性瘫痪的遗传学特征

（1）低钾型周期性瘫痪

1）大多数低钾型周期性瘫痪是由CACNA1S或者SCN4A突变引起的，CACNA1S位于染色体1q32.1上，编码二氢吡啶受体Cav1.1的成孔α1亚基^3,5-6；SCN4A位于染色体17q23.3上，它编码骨骼肌电压门控钠通道Na_v1.4的成孔α亚基⁷。大约70%～80%的低钾型周期性瘫痪是由钙通道突变引起的，10%是由钠通道突变引起的⁸。

2）骨骼肌中电压门控Ca^（2+）通道的主要类型是缓慢失活的L型Ca_v1.1通道，它可以被1,4-二氢吡啶类（例如氨氯地平和硝苯地平）、苯烷胺类（维拉帕米）和苯并硫氮卓类（地尔硫卓）药物阻断。该通道是一种寡聚蛋白，由两个分子量大的多肽亚基（α-1和α-2）和三个分子量较小的亚基（β、γ和δ）组成^9-10。CACNA1S基因很大，长度为90kb，有44个外显子¹¹。主要的骨骼肌电压门控钠通道是由Na_v1.4的成孔α亚基和共组装β1亚基形成的异源二聚体。SCN4A基因包含24个外显子，长度为35kb。

3）Ca_v1.1和Na_v1.4的成孔亚基都具有包含四个结构域（DⅠ-Ⅳ）的四聚体结构；每个结构域类似于一个钾通道亚基（图2）。在每个结构域中存在六个跨膜螺旋节段（S1-S6）。每个同源结构域的S4节段都包含重复模体，模体由一个带正电荷的氨基酸后跟两个疏水残基组成。在膜去极化时，S4螺旋节段向外移动并旋转，引起通道内的构象变化，导致主要离子通道打开¹²。螺旋节段S5和S6之间的折返环在离子通道的细胞外端形成离子选择性过滤器。

4）低钾型周期性瘫痪中的钙和钠通道的基因突变主要影响电压传感器结构域中带正电荷的氨基酸⁸。

①这些电压传感器突变基因中最常见的是CACNA1S中的R528H和R1239H，约占70%～80%^8,13-14。一个例外是CACNA1S中的V876E突变，该基因编码结构域Ⅱ中的S3节段¹⁵。CACNA1S突变对离子通道功能影响的初步研究，主要集中在它对电压门控α孔的行为影响上。

②然而，这未能解释低钾型周期性瘫痪的病理生理学机制，也没有解开为什么完全不同的电压门控离子通道Na_v1.4的突变会导致相同临床表型这一谜团。

③这个悖论最终由对电压门控钾通道的无关研究解开。这些研究证实了电压传感器结构域突变导致的单价阳离子电流，存在其他传导通道^16-19。该电流被称为ω电流，以区别于通过主离子通道传导的α电流。

④在这一发现之后，在对低钾型周期性瘫痪突变研究中发现了相同的泄漏电流，该突变主要影响Na_v1.4结构域Ⅱ中两个最外侧精氨酸^20-22。泄漏电流仅在超极化（静息）膜电位时出现，绝对值非常小，只会导致静息时肌膜电位的微小变化。然而，它对低钾血症时的肌膜行为有显著影响。它增加了钾浓度，此时会发生矛盾的去极化（图 3）。

⑤因此，即使血钾水平较低但仍处于生理范围内时，也可能引发反常的去极化并导致麻痹。

5）并非所有的肌纤维都同时经历这个过程。

①在正常血钾水平下，大多数肌纤维将处于正常膜电位，而在极低血钾水平下，大多数肌纤维将发生部分去极化。因此，在低钾型周期性瘫痪中，纤维从正常膜电位到部分去极化电位的转换是渐进的，但一旦大量肌纤维去极化，就会产生自我延续的效应。

②在去极化膜电位下，泄漏电流量减少，因此外向平衡K+电流量也相应减少。在Na⁺/K⁺ATP酶激活（儿茶酚胺/胰岛素/甲状腺激素）的情况下^23-24，这会导致低钾血症恶化，并导致进行反常去极化的肌纤维的比例进一步增加。

③在运动时，肌膜动作电位重复不断发生，随后，T管系统中的钾浓度迅速增加。T管系统中钾浓度的升高使一些部分去极化的肌纤维膜恢复正常的膜电位，这可以解释为什么轻度运动会中止周期性瘫痪轻微的发作。

④然而，钾浓度的升高以及其他与运动相关的机制，如钠和乳酸的积累、高β-肾上腺素能活性、肌肉温度升高以及降钙素基因相关肽的释放，也有助于Na⁺/K⁺ATP酶激活，这对于抵消K⁺的去极化效应很重要。

⑤这种激活持续的时间比运动更长久，这可能是剧烈运动后休息一段时间会诱发低钾型周期性瘫痪麻痹发作的潜在病理生理机制。

（2）高钾型周期性瘫痪

1）大多数导致高钾型周期性瘫痪的突变位于Na_v1.4的成孔段S5-S6和电压传感器段S4。此外，有报道指出在结构域Ⅱ和Ⅳ的S1节段中也存在一些突变^25-26。

2）导致高钾型周期性瘫痪的突变基因与先天性副肌强直的等位基因有一些重叠，患者常表现为因寒冷诱发反常的肌强直（重复动作使肌肉强直加重）以及麻痹发作。

3）即使在具有相同SCN4A基因变体的家族中，主要临床表型也会有所不同²⁷。

4）导致高钾型周期性瘫痪的SCN4A突变会影响该通道的门控行为，并产生以受损失活^28-29和/或激活增强³⁰为特征的获得性功能缺陷。由此产生的异常持续的Na+电流易导致去极化引起的麻痹的长时间发作。

5）在发作开始时，内向电流引起轻度去极化会导致肌强直。随着发作的持续，越来越多的肌纤维发生麻痹，因为肌膜更严重的去极化导致突变型和野生型钠通道的失活，从而使肌肉纤维变得不可兴奋。

6）缓慢失活型离子通道的功能紊乱，最常见于导致高钾型周期性瘫痪的突变T704M和M1592V，这总是与周期性瘫痪的症状相关³¹。

7）仅影响门控动力学的突变（例如，减慢而非不完全失活）通常与无麻痹发作的肌强直有关³²。

（3）正常血钾型周期性瘫痪

1）一段时间以来，无法确定正常血钾型周期性瘫痪是一个独立的病种，还是仅仅是高钾型周期性瘫痪的一种表型。在一系列携带T704M SCN4A突变（一种已知会导致高钾型周期性瘫痪的常见突变）的患者中，只有50%的患者在发作期间出现高钾血症³³，并且正常血钾型周期性瘫痪的诊断类别也受到了质疑³⁴。

2）在高钾型周期性瘫痪和低钾型周期性瘫痪中，如果血钾测量时机与渐进性发作开始或者发作最严重时的时间差相距太大，可能出现误导性的血清钾水平过高或过低的情况。由于高钾型周期性瘫痪的发作可能很短暂，因此可能特别难以证明发作时有高钾血症。

3）然而，Vicart等在2004年描述了四个周期性瘫痪的家族，他们的表现既有低钾型周期性瘫痪（发作时间长）的特征和又有高钾型周期性瘫痪（对K⁺敏感、1名患者通过EMG检测到肌强直、发作开始或结束时的痉挛/肌肉强直）的特征³⁵。在这些家族中发现了一个SCN4A突变，它使结构域Ⅱ中S4节段的第375个密码子对应的第三个最外侧精氨酸失效，而导致低钾型周期性瘫痪的突变只影响两个最外侧精氨酸；与低钾型周期性瘫痪突变会导致超极化膜电位下的门孔泄漏电流不同，这种突变似乎会导致去极化诱导的门孔泄漏电流。

4）Fan等（2013）描述了另一个具有不同寻常表型的家族³⁶。该家族成员在血钾正常型周期性瘫痪发作之前常出现进行性肌病、运动诱发的肌挛缩表现，或者如果麻痹局限于胫前肌群，则会出现短暂的骨筋膜室样综合征。在结构域Ⅳ的电压感受器中的第三个正电荷氨基酸发生了一种新的CACNA1S突变即R1242G，该位置突变与上述SCN4A突变引起的血钾正常型周期性瘫痪等效。

5）正如Matthews等（2009）报道的那样，并非所有影响第三个最外侧精氨酸的突变都会导致血钾正常型周期性瘫痪⁸。他发现了一些具有低钾型周期性瘫痪典型表型的患者，这些患者在SCN4A和CACNA1S编码的结构域Ⅲ中的内部精氨酸残基（包括SCN4A的第1135个残基）位置存在突变。

6）Groome等（2014）进一步描述了该位置突变的临床和电生理后果，这些患者的表型与低钾型周期性瘫痪一致，在发作期间表现出轻度低钾血症³⁷。有趣的是，其中一名患者是R1135C SCN4A突变的纯合子，由于该突变对通道功能影响相对温和，因此在纯合子状态下仅出现病理影响。R1135C和R1135H突变都阻止了S4节段在失活期间（当通道从失活状态变为静止状态时）向下移动，从而有效地固定了S4。这会产生在其他低钾型周期性瘫痪突变中出现的ω电流。

（4）ANDERSEN-TAWIL综合征（Andersen–Tawil syndrome，ATS）

1）1971年，Ellen Damgaard Andersen及其同事报告了一名患有周期性瘫痪、室性心律失常和发育异常三联征的男孩。继Tawil（1994年）等进一步发表了更多的病例系列报告之后，这种综合征被命名为Andersen-Tawil综合征。

2）ATS是一种常染色体显性遗传疾病。其表型即使在家族内也可能是可变的，并且外显率不完全。ATS大多数病例是由于编码内向整流钾通道K_ir2.1的KCNJ2突变所致³⁸。在一个系列病例报告中，只有三分之二的ATS患者携带KCNJ2突变³⁹。

3）最近，在诊断为ATS的先证者中发现了编码由G蛋白激活的内向整流钾通道K_ir3.4的KCNJ5突变，该先证者没有发生KCNJ2突变⁴⁰。该患者表现出周期性瘫痪和心律失常，但没有发育异常的表现特征。有多少KCNJ2突变阴性的ATS病例是由KCNJ5突变引起的，以及是否还涉及其他基因，这些问题还有待进一步观察。值得注意的是，描述K_ir3.4突变的作者筛选的21名患有ATS的KCNJ2突变阴性的患者中，仅发现了一名KCNJ5突变患者，该患者心电图显示QU延长、后来出现了低钾型麻痹发作和原发性醛固酮增多症。尽管尚不清楚其他20例ATS诊断的准确性，但该研究支持ATS涉及更多基因的可能性。

4）K_ir2.1和K_ir3.4属于内向整流钾通道J亚家族，其中还包括KCNJ4⁴¹。

①K_ir2.1在心脏、骨骼肌和大脑中表达⁴²。K_ir3.4在骨骼肌和心脏组织中均有表达，但其在骨骼肌中的生理作用尚不清楚。

②与它们在进化上的早期位置一致，与其他阳离子通道相比，这些通道在结构上相对简单。两个跨膜α螺旋结构域（M1和M2）位于高度保守的成孔区域（P环或H5节段）的两侧，该区域包含甘氨酸-酪氨酸-甘氨酸特征性序列，可以选择性使钾离子滤过。四个亚基结合形成功能性K_ir通道，该通道具有仅允许单个离子通过的孔道。向内整流是指在膜电位比钾的反转电位更负的情况下，与在电位变正时的外向流动相比，这些通道更容易使钾离子流入。

③然而，接近静息肌膜电位水平时的钾外向流动，在复极后期具有重要的生理作用并能稳定膜电位。通道的整流特性是由于细胞内镁离子和带正电荷的多胺与钾离子竞争性结合内部位点进而阻塞离子孔道造成的^43-45。一旦达到一定的去极化阈值而不分流钾，就会导致膜电导迅速降低，而发生有效去极化。

④几乎所有文献中描述的病理性KCNJ2变异都是功能丧失型突变，并且由于野生型和突变型亚基的共同组装而导致K_ir2.1通道功能的显性负抑制。许多突变会削弱K_ir2.1和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（大多数内向整流钾通道的重要激活剂）之间的相互作用。

5）KCNJ5编码G蛋白敏感性内向整流钾通道

①该通道通过其胞质侧的N和C末端与G蛋白的β-γ亚基的直接相互作用而被激活。它可以形成同源多聚体，但也可以与其他钾通道共组装形成异源多聚体，包括KCNJ3和KCNJ2^40,46。

②与K_ir2.1在同一载体中共表达时，突变的亚通道K_ir3.4可以对细胞外的内向整流钾电流表现出显性负效应。

③有趣的是，在醛固酮增多症和产生醛固酮的腺瘤的病例中，也有报道称同一基因的体细胞和种系突变导致K⁺选择性丧失⁴⁷。

（5）甲状腺毒性周期性瘫痪

1）多达10%的具有甲状腺毒症的东南亚男性可能会表现为TPP^48-51。然而，TPP也会发生于其他种族背景的个体^52-56。尽管甲状腺毒症在女性中更为普遍，但与女性相比，男性发展为TPP的比例（介于20:1和76:1之间：Okinaka等，1957年）是惊人的⁵⁷。而甲状腺毒症引起甲状腺功能紊乱导致的临床症状通常不明显。

2）肌无力急性发作的治疗包括纠正低钾血症。由于这些患者并非真正缺钾，因此可能发生反跳性高钾血症，进而导致潜在的心律失常发生。因此，钾补充剂应谨慎缓慢地给予，尤其是通过静脉给予时。非特异性β受体阻滞剂如普萘洛尔可高剂量用于急性期的治疗，也可提前给予低剂量进行预防⁵⁸。治疗旨在纠正甲亢。与家族性低钾型周期性瘫痪相比，碳酸酐酶抑制剂无效⁵⁹。

3）钾通道基因KCNJ18

①Ryan等（2010）在筛选TPP的候选基因时，偶然发现了一个迄今为止尚未被发现的钾通道基因KCNJ18，该基因编码内向整流钾通道K_ir2.6⁶⁰。

②之前没有发现它的原因是，它与KCNJ12具有高度同源的结构，两者编码区的氨基酸有98%～99%的相似度。因此，KCNJ12扩增时无意中也扩增了KCNJ18。先前的序列差异曾被解释为KCNJ12多态等位基因的杂合性。

③KCNJ18位于染色体17p11.2的着丝粒周围区域，但其精确定位尚未明确。它包含三个外显子，整个编码区位于外显子3内。在KCNJ18调节区上游存在了一个公认的甲状腺激素反应元件，并且有实验证据表明该基因对T3的转录调节呈剂量依赖性。

4）在TPP患者中有六个基因突变被确认，它们大都共定位在通道的胞质侧C端。这些突变在TPP患者中出现的比例分别为：来自美国/法国/巴西的30例TPP患者中有10例（33%），来自新加坡的27例中有7例（25%），来自中国香港的83例中有1例，以及来自泰国的31例中有0例。这表明TPP可能存在遗传异质性。

5）KCNJ18的突变也已在不伴有甲状腺毒症的散发性周期性瘫痪患者中得到证实⁶¹。

①然而，两项关于KCNJ18突变的功能和遗传影响的研究，引起了对导致TPP的K_ir2.6功能障碍的临床意义的质疑^62-63。

②与K_ir2.1和K_ir2.2不同，K_ir2.6合成时运输不畅，大部分保留在肌浆网中。由于它能够与其他K_ir2.x通道共同组装，它通过减少肌细胞表面的内向整流钾通道的可用性对这些通道产生显性负效应。由于K_ir2.6本身几乎不存在于肌膜中，如果K_ir2.6突变不干扰通道组装，则预计它只会对肌肉兴奋性产生影响，进而对肌浆网中的K_ir2.1和2.2产生显性负效应。这将排除导致无义介导的衰变的提前终止密码子突变，Ryan等（2010）确认的许多KCNJ18突变符合这一情形⁶⁰。

③Kuhn等（2016）在大量周期性瘫痪患者中对KCNJ18进行了测序，其中包括10名TPP患者⁶³。他们在患者和对照组中都发现了许多罕见的KCNJ18变异，但认为其中只有一个可能符合致病突变的要求。因此，KCNJ18在TPP发病机制中的作用需要进一步阐明。

6）这些突变的致病机制尚不确定。在甲状腺毒症中，Na⁺/K⁺ATP酶在信使RNA和蛋白质丰度增加时可以被激活^64-65，据推测，这种钾通道对于平衡钾摄取的增加很重要。

7）Kung等（2004）研究发现，与无TPP的Graves病患者以及正常对照组相比，TPP患者在CACNA1S的5'侧翼区和内含子中分布的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）存在显著差异⁵¹。由于这些SNPs位于或接近于公认的的甲状腺激素反应元件，那么这些SNPs很可能会调节甲状腺激素对Ca_v1.1的影响。然而，这一假设很难与我们现在关于低钾型周期性瘫痪和TPP病理生理学的认识相一致，因为Ca_v1.1通道功能的增加或减少本身并不是影响膜兴奋性的因素。

（6）隐匿性先天性肌无力综合征和周期性瘫痪（周期性瘫痪的罕见变种）

1）据报道，一例来自近亲家族的先证者具有不同寻常的表型，既有先天性肌无力综合征（早发波动性肌无力和上睑下垂）的特征又有持续数小时至数周的间歇性麻痹发作⁶⁶。

2）麻痹发作时血清钾正常。长时运动诱发试验显示复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）振幅没有显著降低。吡啶斯的明对症状有部分缓解作用，但乙酰唑胺不能减少麻痹发作。

3）在此类患者中发现了一个SCN4A中的纯合突变，该突变（与高钾型周期性瘫痪中常见的功能增强相反）通过增强通道的快速和较慢失活、较慢恢复失活通道和Na_v1.4通道的频率依赖性调节造成通道功能丧失。

4）在此背景下，值得一提的是两个系列病例的一些报告，这些报告也描述了SCN4A和CANCA1S突变引起通道功能丧失导致先天性肌病的情况^67-68。而这些患者没有表现出明显的周期性瘫痪特征。

4、线粒体基因

（1）一项研究将周期性瘫痪的发作与线粒体MTATP6/8基因的同质性突变联系起来。

（2）Aure等（2013）描述了来自六个家族的患者，他们大多在青少年时期开始出现发作性肢体无力，发作由休息引发并对乙酰唑胺治疗有反应⁶⁹。这些患者还出现远端运动神经病以及其他神经系统症状和体征。有趣的是，在接受长时运动诱发试验的患者中没有一个表现出CMAP振幅显著降低。然而，成纤维细胞的体外研究显示细胞膜发生持续去极化，这可能与依赖ATP的K⁺通道活性受损有关。

（3）在受MT-ATP6突变影响的家族的两个成员中，Panosyan等（2017）也报道了类似的表型⁷⁰。以前MT-ATP6基因缺陷主要与母系遗传的Leigh综合征有关；然而，其他表型，如神经源性肌无力、共济失调、色素性视网膜炎和神经病也被认为与该基因缺陷有关^71-74。

5、利阿诺定受体基因RYR1

（1）Zhou等（2010）报道了一名患有多微小轴空病的患者，出生时就出现肌病症状，19岁时出现间歇性麻痹发作⁷⁵。肌无力最初影响腿部，然后蔓延到上肢，持续数天。呼吸、延髓和括约肌功能常不受影响。一次发作是由于浸泡在冷水中而引发的，另一次是在服用利多卡因之后发生的，还有一次患者在钾负荷后12小时出现严重肌无力，尽管发作期间的血钾水平是正常的。保钾利尿剂可减轻发作。

（2）患者肌肉活检显示的肌纤维核结构与肌肉磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示的影像表现出RyR1相关肌病中常见的模式，这促使对该基因进行测序。共确认出三个RYR1变体——p.Arg2241X、p.Asp708Asn和p.Arg2939Lys。肌肉cDNA分析显示突变为明显纯合的p.Arg2939Lys，原因是p.Arg2241X引入了一个提前终止密码子，导致无义介导的RNA衰变。体内研究显示在肌肉中RyR1蛋白表达和Ca_v1.1分布异常，但体外蛋白表达研究显示RyR1的功能正常并且RyR1与Ca_v1.1共定位。

（3）因此，无法解释麻痹发作背后的确切机制。正常的McManis试验，以及冷水浸泡导致严重的手部肌肉无力但复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）正常的观察结果表明，发作期间可能存在兴奋-收缩解耦联。