肢带型肌营养不良

1995 年欧洲神经肌病中心工作组根据遗传方式将 LGMD 分为 LGMD1 型（常梁色体显性遗传）和 LGMD2 型（常染色体隐性遗传）。并按发现致病基因先后顺序及缺损蛋白的不同进行亚型分类。随着新 LGMD 亚型不断被发现和分类，隐性遗传形式被编号为 LGMD2A 至 LGMD2Z。

随着新的致病基因逐渐被发现，使 LGMD2Z 之后的新亚型无法继续编号。而很多临床表现符合肢带综合征的肌营养不良尚未被归类为 LGMD。此外，不断增多的亚型数量并不易于临床工作者学习和熟悉。目前国际推荐的 LGMD 新分类系统有以下两种。

阿拉伯数字编码分类系统：每个 LGMD 的命名法都包括遗传模式；将用字母“D”表示显性，用字母“R”表示隐性，尽管目前不相关，但字母“X”将代表 X 连锁 LGMD 的发现。最终决定在命名系统中包括 LGMD 受影响蛋白（即 calpain3 相关）的详细信息，以及基于受影响蛋白发现顺序的数字。LGMD 分类、原格式和新格式并列示于表 2。不符合定义的疾病以其常用名称指代，并从 LGMD 命名法中排除。这包括肌原纤维性肌病（以前称为 LGMD1A；MYOT）、Emery-Dreifuss 肌营养不良症（LGMD1B；LMNA）和波纹肌病（LGMD1C；CAV3）²。排除先天性肌营养不良症是合理的，因为这些患者无法独立行走。

基于 LGMD 相关蛋白功能的新分类：第二种系统是基于 LGMD 相关蛋白的功能，将功能类似的 LGMD 亚型归为一类，便于记忆和理解。

o-Dystroglycan 蛋白病：包括 LGMD2I（FKRP）、LGMD2K（POMT1）、2 M（FKTN）、2N（POMT2）、20（POMGNTI）、2P（DAG1）、2S（TRAPPC11）、2T（GMPPB）、2 U（ISPD）及 2Z（POGLUT1）等。

Calpain 蛋白病：包括 LGMDII 及 LGMD2A（CAPN3）。

Caveolae 相关肌营养不良：主要指 LGMDIC（CAV）³。

膜修复缺陷所致肌营养不良：DYSF 突变所致的 LGMD2B 及 ANO5 突变所致的 LGMD2 L 均属于本型。

核膜蛋白病：包括 LGMDIB（LMNA）、LGMDIF（TNPO3）、LGMD2X（POPDC1）及 LGMD2 Y（LAPIB）等。

Sarcoglycan 蛋白病：包括 LGMD2C-F。

Z 盘蛋白病：包括1A（Myotilin）、1D（DNAJB6）、1E/2R（DES）、2 G（TCAP）、2J（TTN）、2Q（PLEC1）、2 W（LIMS2）。

其他肌营养不良：根据 LGMD 的经典分型，尚有 5 种亚型无法归类到上述 7 大类蛋白病中，包括：LGMDIG、LGMD1 H、LGMD2 H、LGMD2V 及 LGMD2 w，均归于此类。

LGMD 显性 1 型（LGMD D1）

本型与染色体 7q36.3 的 DnaJ 热休克蛋白家族 6（DNAJB6）基因突变相关。DNAJ 蛋白家族可强化热休克蛋白 Hsp70 功能，参与异常折叠蛋白的降解过程，也是多聚谷氨酰胺的抑制剂。

LGMD 显性 2 型（LGMD D2）

本型与染色体 7q32.1 上的 transportin3（TNP03）基因突变有关。transportin3 的主要功能为运输富含丝氨酸/精氨酸的蛋白入核，病理机制为 RNA 介导的骨骼肌病。

LGMD 显性 3 型（LGMD D3）

本型与染色体 4q21.22 的异质性核糖 D 样蛋（heterogeneousnuclearribonucleoproteinD-likeprotein，HNRNPDL）编码基因突变有关 。HNRNPDL 蛋白主要位于肌细胞核内，参与前信使 RNA 转录本特定外显子的剪切过程，也与 transportin-1 存在相互作用。

LGMD 显性 4 型（LGMD D4）

本型与染色体 15q15.1 的中性蛋白酶-3（calpain-3）蛋白编码基因 CAPN3 突变有关，主要为 21bp 的读码框内删失。calpain-3 是一个肌细胞胞质内的钙调蛋白水解酶，21bp 的框内删失突变株与 CAPN3 野生型共表达时引起细胞内 calpain-3 蛋白表达的明显减少（<15% 正常值），提示常染色体显性遗传的突变引起明显性抑制作用（dominant-negativeeffect），影响正常 calpain-3 二聚体聚合及行使水解功能。

LGMD 显性 5 型（LGMD D5）

本型与染色体 21q22.3 上的 COL6A1_COL6A2 基因及 237 上的 COL6A3 基因突变相关，呈常染色体显性遗传。胶原 6 是肌细胞外间质的主要组分。在肌细胞与细胞外间质交联中发挥重要作用。

本型与 15 号染色体上的肌肉特异性钙激活 calpain-3 编码基因突变有关，绝大部分为单一核苷酸突变（60%~70%）。亦有 30%~40% 为小片段插人或缺失突变。所有突变分布在各外显子上，其中不乏一些热区，以第 21 号外显子突变最多 calpain-3 并非骨架蛋白，但与 ttin 连接，其功能与转录因子的调节有关。CAPN3 基因（15q15.1-15.3）编码一种钙依赖性蛋白酶，这是一种骨骼肌特异性酶，位于肌节的至少两个区域（I 带和 M 线）⁴。迄今为止，已经鉴定出 450 多种不同的病理突变。钙蛋白酶 3 的确切作用机制有待阐明；主要功能可能是参与肌节重塑。

本型与染色体 2p13 的 dysferlin 编码基因突变有关。dysferlin 蛋白位于肌细胞膜，不与 dystrophin 或 sarcoglycans 直接作用，dysferlin 肌病可能与膜融合/修复受损密切相关，而膜损伤后导致的细胞内钙及氧化还原失衡，引起 ATP 及炎性因子异常释放亦是主要病理机制之一。dysferlin 基因较为庞大有 55 个外显子，其中约 18% 患者仅发现 DYSF 基因一个突变，可能有部分患者伴有大片段缺失，而突变类型主要为错义突变（26%~46%），其次为无义突变（18%~26%）。

LGMD 隐性 3～6 型分别与 13q12.12 及 5q33.3 的 a-sarcoglycan、β-sarcoglycan、y-sarcoglycan 和 δ-sarcoglycan 编码基因突变有关，统称为 sarcoglycan 肌病。其中 a-sarcoglycan 的编码基因 SGCA 突变多位于细胞外结构域，为常见突变；β-sarcoglycan 的编码基因 SGCB 突变以 Ser114Phe 常见；y-sarcoglycanopathy 患者发生的突变位置多导致蛋白 C 端功能丧失；而 δ-sarcoglycan 的编码基因突变多为框移或终止密码子突变，如 del656C，错义突变 Glu262 Lys 亦较为常见。

致病基因定位于 17q12 的 telethonin 基因（TCAP）。该类型在巴西及欧洲家系中首先被报道，突变类型以点突变及小片段删失为主。telethonin 位于肌小节的 Z 线上，与 titin 蛋白有交联可为其他肌节蛋白提供结合位点以保证肌节的装配。

本型由位于 9q33.1 上的 TRIM32（tripartite-motifcontaininggene32）基因突变所致，多为 D487N 纯合突变。TRIM32 是一种 E3-泛素连接酶，催化泛素转运至靶蛋白，病变将导致正常降解的蛋白不断堆积，引起肌纤维损害。

本型与 19q13.32 上 fkutin 相关蛋白（FKRP）的基因缺陷有关，在丹麦及英国常见，热点为 C826A。FKRP 广泛分布于人体组织中，以骨骼肌、心脏及胎盘组织表达最高。FKRP 是一种糖基转移酶，是糖基化 α-肌营养不良聚糖的酶途径的一部分，在细胞表面的分子修饰中发挥作用，因此，LGMD R9 通常被称为 α-肌营养不良蛋白聚糖病之一。此基因最先在先天性肌营养不良症 1C 中发现，随后证实 LGMD2I 也由其突变所致。

本型由位于染色体 2q31.2 的 titin 基因突变所致，在芬兰人群中有奠基者突变 11bp 插入缺失（FINmaj），其余与 LGMD 相关的突变多位于第 364 号外显子上。titin 蛋白从 Z 线到 M 线跨越半个肌节，含有 calpain-3 的配体结合位点。

本型由位于染色体 9q34.13 的 O-mannosyltransferase1（POMT1）基因突变所致，与 α-dystroglycan 糖基化相关。患者的临床表型与 POMT1 蛋白酶活性密切相关。

本型与染色体 14.3 的 Anoctamin5（ANO5）基因突变相关，在欧洲地区可占总 LGMD 的 10％～20％，女性较少受累。AN05 突变以第 13 号外显子区的剪切突变为多（C1295 G）。AN05 蛋白位于肌细胞内，为整合胞膜糖蛋白，主要作用在于促进肌细胞再生及骨细胞再生。

本型与染色体 9q31.2 上的 Fukutin 基因（FKTN）突变密切相关，目前有 5 个家系报道，多分布在葡萄牙、土耳其及法国。主要突变类型为终止密码子及错义突变。

本型与染色体 14q24.3 上的 O-mannosyltransferase2 基因（POMT2）突变密切相关，目前有 16 例患者报道。POMT2 蛋白功能主要也与糖基化相关。

发病机制本型与染色体 1p34.1 上的 POMTGnT1（O-linkedmannoseβ1，2-N-acetylglucosaminyltransferase）基因突变密切相关。该蛋白主要进行 O-Mannosyl 糖基化，负责转移 N-acetylglucosamine 残基到 O-linkedmannose。

本型与染色体 q21.31 上的 DAG1（dystrophin-associatedglycoprotein1）基因突变密切相关，主要报道于土耳其和英国家系，以 Thr192 Met 纯合突变为主。该蛋白是 dystroglycancomplex 的主要组分，突变将影响 dystroglycan1 蛋白的糖基化及其与 LARGE 蛋白的交联。

本型与染色体 8q24.3 上的 Plectin 基因（Plec1）突变有关，多为错义、终止密码子突变及小片段缺失／重复。Plectin 蛋白主要行使细胞骨架连接的功能，维持肌细胞的完整性。

本型与染色体 4q35.1 上的 TRAPPC11（traffickingproteinparticlecomplex，subunit11）基因突变有关，突变类型多为错义、删失及剪切突变。TRAPPC11 蛋白主要作用为促进内质网至高尔基体的囊泡运输，其突变将导致高尔基体功能丧失，蛋白经高尔基体修饰运输到细胞表面时间延长，囊泡相关蛋白 LAMP1 及 LAMP2 异常。

本型与染色体 3p21.31 的 GMPPB（mannose-1-phosphateguanyltransferasebeta）基因突变有关，多为错义突变 Pro32 Leu 及 6Tyr）。GMPPB 蛋白催化 GDP-mannose 生成，而后者为 4 大糖基化通路的关键蛋白。因此 GMPPB 突变可导致糖基化底物蛋白的缺陷。

本型与染色体 7p21.2 的 ISPD（isoprenoidsynthasedomaincontaining）基因突变有关。ISPD 蛋白与 O-mannosylation 相关，作用于 Lamin 结合糖基的合成。

本型与染色体 33q13.33 的 POGLUT1（proteinO-glucosyltransferase1）基因突变有关，POGLUT1 蛋白主要作用于 Notch 蛋白的翻译后修饰，其突变将导致 Notch 蛋白的 O-glucosyltransferase 激酶活性下降，从而影响肌肉细胞发育。

本型由染色体 21q22.3 上的 CollagenVI 的 α2 亚基（COL6A2）基因突变所致，与 LGMD 隐性表型相关的突变为 Q819X 的纯合突变。

本型与染色体 6q22.33 上的 Lamininα2 亚基（LAMA2）基因突变相关。Lamininα2（Merosin）主要位于肌肉、皮肤、神经系统的基底膜上。

本型与染色体 3p22.1 上的 GTDC2（glycosyltransferase-likedomain-containingprotein2）基因突变相关。GTDC2 蛋白在脑组织、骨骼肌、心脏及肾脏中高表达，可能参与了 α-dystroglycan 的糖基化过程。

在国内，LGMD 是除杜氏/贝克型肌营养不良、面肩肱肌营养不良及强直性肌营养不良外，发病率最高的一种肌营养不良。我国的 LGMD2B及 LGMD2A 约占 LGMD 总数的 74.3%。其中 LCMD2B 比例最高，第二常见的是 LGMD2A。

在一项涉及美国 4600 多名个体的基因检测研究中，LGMD R1 是最常见的亚型，其次是 LGMD R2³。总而言之，全世界范围内 LGMD 的患病率估计为 0.8/100000~6.9/100000。保守估计，美国有 2800~24150 名个体受影响。从各种公共数据库和贝叶斯模型中得出的患病率估计表明，某些 LGMD 可能比临床上认为的更普遍，最常见的亚型估计为 LGMD R12（2 L）⁵。患病率估计的限制包括 2014 年之前缺乏免费基因检测项目，以及缺乏追踪 LGMD 的中央登记处。