糖尿病合并认知障碍

1、糖尿病认知功能障碍通常指糖尿病患者伴有认知功能的损伤^[1]。美国精神病学会《精神疾病诊断与统计手册》第 5 版中将认知功能分为学习和记忆、语言、执行功能、感知运动功能、复杂注意力和社会认知^[2]。认知功能障碍是指上述认知功能中的一项或多项受损，在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常，认知功能障碍主要包括轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆两个阶段。MCI 是认知功能处于正常与痴呆间的一种过渡状态。痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征^[3]。

2、糖尿病认知功能障碍的研究发现历程

（1）糖尿病的危害主要表现为各种急、慢性并发症，糖尿病也会显著影响患者的认知功能^[4]。糖尿病认知功能障碍作为糖尿病并发症正在逐渐被引起重视。

（2）1966 年，Reske‑Nielsen 等^[5]对通过 16 例合并认知功能减退的糖尿病患者进行尸检，发现其脑组织出现严重的灰质、白质弥漫性退行性变，首次提出了“糖尿病脑病”的概念。

（3）随后的诸多流行病学研究均显示糖尿病与痴呆，尤其是与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）存在某些内在联系，如二者的发病均与年龄增长相关，发病高峰年龄类似，均存在一定的遗传倾向等。

（4）研究发现，糖尿病与认知功能损害、老化相关的认知衰退和痴呆的风险增加有关^[6]。鹿特丹研究（Rotterdam study）发现，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者发生痴呆的风险约为正常人的 2 倍，其相对危险度（relative risk，RR）为 1.9，95%可信区间（confidence interval，CI）为 1.3~2.8^[7]。国内大样本 Meta 分析同样证实，T2DM 患者认知功能障碍的发病风险明显高于正常人，其发生 AD、VaD、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的风险分别是非糖尿病者的 1.46（95%CI 1.20~1.77）、2.48（95%CI 2.08~2.96）、1.21（95%CI 1.02~1.45）倍^[8]。一项随访平均 31.7 年的纵向人群队列研究证实，糖尿病患者的发病年龄与老年以后发生痴呆的风险显著相关，发病年龄越早的患者发生痴呆的风险越高^[9]。

（5）糖尿病是公认的导致痴呆发生的危险因素，科学管理糖尿病有助于预防痴呆^[10]。2021 年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南中已明确提及认识糖尿病认知障碍的重要性，指出血糖控制不佳与认知功能下降有关，并且糖尿病持续时间越长，认知功能越差^[11]。

1、糖尿病认知功能障碍的危险因素概述

（1）糖尿病认知功能障碍的危险因素分为不可调控的危险因素和可调控的危险因素。

（2）其中不可调控的危险因素包括年龄、性别和遗传因素等；可调控的危险因素包括心脑血管疾病、血压、血脂、T2DM、饮食、吸烟、教育水平和体力脑力活动等^[10,12]。

（3）从观察性研究中得到的一致证据显示，全球约 35%的痴呆患者是由下列几种常见的可改变危险因素引发的，即糖尿病、高血压、肥胖、中年听力丧失、缺乏锻炼、抑郁和社交孤立、吸烟和受教育程度低^[13]。

（4）糖尿病、糖尿病前期均与明显的认知能力下降具有相关性^[14]。糖尿病特征因素（如慢性高血糖、反复发作的低血糖、血糖波动、微血管并发症）以及糖尿病伴发因素（如肥胖、高血压、血脂紊乱等）也参与了患者认知功能减退的发生发展。

2、糖尿病知功能障碍的具体危险因素

充分了解并对于以下危险因素进行早期评估和防控，同时积极探寻新的早期诊断靶点，有助于延缓或避免糖尿病认知功能减退的发生，降低远期痴呆发生概率，提高患者生活质量。

（1）胰岛素抵抗

1）作为T2DM的典型特征，胰岛素抵抗被证实是 AD 的危险因素^[15]。

2）胰岛素抵抗的患者表现出较差的认知功能，包括定向、记忆延迟、注意力和计算区域等认知域^[16]。

3）与健康对照组相比，AD 患者大脑中胰岛素受体、胰岛素样生长因子‑1 受体（insulin‑like growth factor 1，IGF‑1R）和胰岛素受体底物‑1 重组蛋白（recombinant insulin receptor substrate 1，IRS‑1）的表达和激活减少^[17]，大脑新皮层的胰岛素水平和与胰岛素受体的结合降低^[18]。异常 Aβ代谢产物可能导致葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，促进糖尿病发生发展^[19]；胰岛素代谢异常也会影响到 Aβ的合成和分解，加速认知功能损害^[20]。

（2）高血糖

1）成人思维变化（adult changes in thought，ACT）大型前瞻性队列研究发现，老年人较高的血糖水平会增加痴呆的患病风险。

2）非糖尿病人群中，5 年内较高的平均血糖水平与痴呆的风险增加相关。115 mg/dl 的血糖水平与 100 mg/dl 相比，调整后的发生痴呆的风险比为 1.18（95%CI 1.04~1.33）。

3）在糖尿病患者中，较高的血糖水平也与老年痴呆风险增加具有更高的相关性。190 mg/dl 的血糖水平与 160 mg/dl 相比，调整后的发生痴呆的风险比为 1.40（95%CI 1.12~1.76）^[21]。

4）在T2DM患者中持续高血糖环境一方面引起的缺氧代谢加重酸中毒，损害缺氧脑细胞，进而损害中枢神经系统^[22]；另一方面，晚期糖基化终末产物在T2DM患者中显著积累，并通过多种机制对神经细胞产生毒性，导致认知功能障碍^[23]。

5）慢性高血糖亦可诱导 tau 蛋白过度磷酸化^[24]。有研究表明，糖尿病中高血糖状态会使醛糖还原酶活性增高，山梨醇通路激活，引起细胞内高渗与水肿状态，损害神经元细胞的结构与功能，促进认知功能障碍的发生^[25]。

（3）低血糖

1）低血糖的反复发作会使心脑血管事件的发生风险增加，增加中风和心血管死亡率^[44‑45]。与糖尿病相关的严重低血糖发作是进行性认知障碍的重要因素之一。

2）在对 1 型糖尿病患者的研究中，频繁地发生严重低血糖与认知相关脑损伤有关，并导致后期儿童认知能力下降。

3）在成人T2DM中，低血糖发作后又加速认知能力的下降，而认知能力减退容易导致严重低血糖发作^[26]。

4）同样，研究还显示严重低血糖与 MCI 和痴呆之间有显著的关联^[23,27]。因此，低血糖与认知功能障碍存在双向关系，低血糖可增加痴呆的风险；相反，认知功能的下降也可能导致低血糖发生率的增加。

5）可能的病理生理学假说包括低血糖发作时海马神经元的损伤、炎症过程、凝血缺陷、内皮细胞异常和突触功能障碍^[23]。

（4）微血管病变

1）糖尿病患者的血糖控制与微血管并发症关系密切，能导致糖尿病神经系统病变、糖尿病视网膜病变（diabetes retinopathy，DR）和糖尿病肾脏病变等。

2）Crosby‑Nwaobi 等^[28]发现，DR 患者的认知障碍风险比非糖尿病患者高出近 3 倍，尤其与语言学习和近期记忆等认知领域的损害关联更密切。DR 在一定程度上反映了脑部微小血管损伤，DR 的加重与更严重的认知能力下降有关，提示脑微血管疾病在促进T2DM患者衰老性认知能力下降方面具有重要作用^[29]。

3）也有研究证实，并发糖尿病肾病的T2DM患者认知功能障碍与肾微血管病变呈正相关^[30]，但相关临床证据较少，还需要后期更多的研究。

（5）脑部大血管病变

1）脑动脉硬化是糖尿病的主要并发症之一，可出现脑血流动力学改变、慢性脑缺血、低氧和能量代谢障碍，这些病变会引起认知功能的损害。

2）采用颈动脉‑股动脉脉冲波速对T2DM患者进行综合神经心理评估，结果显示T2DM患者的注意力和（或）执行功能和处理速度明显较差^[31]。

（6）其他

1）与血压正常的糖尿病患者相比，T2DM 合并高血压患者表现出更大的认知变化^[32]。

2）除此之外，通过对老年糖尿病患者长达 6 年研究的 logistic 分析发现，高密度脂蛋白胆固醇水平的降低和高舒张压与认知能力下降显著相关^[33]。因此，控制糖尿病代谢紊乱对维持和延缓认知功能障碍具有重要意义。

3）同时，T2DM 患者的认知状态与同型半胱氨酸水平相关，同型半胱氨酸被认为是 MCI 的独立危险因素^[34]。

4）抑郁症在预防痴呆和糖尿病的自我管理中也很重要，是糖尿病患者发生年龄相关性认知功能障碍的独立危险因素^[35]。

1、T2DM 与认知功能障碍的相关性

（1）T2DM 患者认知功能减退起病隐匿，主要发生在中老年时期^[36]。糖尿病认知功能减退速度较自然衰老人群快约 50%。既往的横断面研究显示，T2DM 患者中的 MCI 患病率^[37]约为 20%~30%，痴呆发病率约为 17.3%^[38]，糖尿病患者发生 AD 的风险约为同年龄、同性别非糖尿病患者的 1.5~2.5 倍^[39]。

（2）糖尿病患者心血管风险行动‑记忆亚组（ACCORD‑MIND）研究表明，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）每增加 1%，数字符号替换测验（digit symbol substitution test，DSST）得分显著降低 1.75 分，简易精神状态检测表（mini mental status examination，MMSE）得分降低 0.20 分，雷伊听觉语言学习测验（Rey auditory verbal learning test，RAVLT）的记忆分数降低 0.11 分，而斯特鲁普色词测验（Stroop）延迟至 0.75 s 以上^[40]。因此，糖尿病患者的血糖控制与认知功能的变化关系密切。

（3）爱丁堡 2 型糖尿病研究发现，大多数的认知功能指标与视网膜病变的严重程度密切相关；中重度视网膜病变的受试者糖尿病患病病程更长，血糖控制更差以及认知障碍更为严重^[29]。糖尿病患者发生 AD 的速度明显加快。正常患者从 MCI 进展为痴呆的中位时间为 5.01 年（95%CI 5.15~6.19），糖尿病或糖尿病前期患者从 MCI 进展为痴呆的中位时间为 1.83 年（95%CI 2.44~4.24），因此，糖尿病或糖尿病前期使 MCI 向痴呆的进展平均加快了 3.18 年^[41]。

（4）早期发现 MCI 并采取有效的干预措施，是防止和延缓痴呆发生的重要途径^[42]。

2、AD 的发病机制

（1）AD 占所有类型痴呆的 50%~70%；帕金森病痴呆（Parkinson disease with dementia，PDD）约占痴呆的 3.6%；VaD 是最常见的非变性病痴呆，占痴呆患者的 15%~20%^[3]。

（2）AD 典型的病理特征是β‑淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）在大脑皮层和海马区神经细胞外大量沉积形成老年斑，过度磷酸化的 tau 蛋白聚集于细胞内形成神经原纤维缠结。脑脊液中β‑淀粉样蛋白 42（βamyloid 42，Aβ42）浓度的降低是公认的 AD 诊断的生物标志物^[43]。Sutphen 等^[44]在人群的纵向研究中发现，脑脊液中 Aβ42 浓度从中年早期就可能开始减少，并且 Aβ42 水平随着大脑淀粉样斑块的增加逐渐减低。Wang 等^[45]发现，脑脊液中 Aβ42 减少与认知正常老年人情景记忆变差和大脑海马体积减小具有相关性。

（3）Olsson 等^[46]进行的一项荟萃分析发现，AD 患者脑脊液总 tau 蛋白（total tau，T‑tau）、过度磷酸化 tau 蛋白（hyperphosphorylated tau，P‑tau）与 AD 密切相关，较正常人明显升高；脑脊液 T‑tau 和 P‑tau 分别是正常对照组的 2.54 倍（95%CI 2.44~2.64）和 1.88 倍（95%CI 1.79~1.97）。

（4）线粒体功能障碍在 AD 进展中也扮演了重要的角色。研究证实，与年龄相仿的正常人相比，AD 患者大脑颞叶和顶叶的葡萄糖利用率显著降低^[47]；在 AD 大脑中，可以观察到线粒体形态、分裂和分布异常，呼吸链复合物蛋白表达和酶活性降低，ATP 产量下降以及活性氧生成增多等^[48]。

3、目前糖尿病认知功能障碍的机制尚未明确，研究表明，胰岛素抵抗在糖尿病认知功能减退发病中起重要作用。胰岛素作用于中枢神经系统，可调节外周代谢、增强全身胰岛素敏感性、抑制内源性葡萄糖生成，还可以调节认知。

4、同时，还有其他一系列假说，包括脑组织结构变化、脑血流量改变、脑细胞代谢异常、胰岛素缺乏和胰岛素信号通路受损、炎症介质增加、免疫失调、线粒体功能障碍等，这些病理生理改变进一步导致了神经细胞结构和功能受损，从而影响认知功能。具体机制尚待进一步探讨。

1、流行病学调查结果显示，我国成年人糖尿病的患病率已达 11.6%^[49]。

2、世界阿尔茨海默病报告（2015 年版）显示，目前全球约有 5000 万痴呆患者，全世界大约每 3 秒即新发 1 例痴呆患者，其中约 7%~13%的痴呆与糖尿病相关^[50]；流行病学证据显示，T2DM 人群较非T2DM人群发生痴呆的风险高出 2.8 倍^[51]；60 岁以上的T2DM患者中，多达 20%的人群可能会发展为痴呆^[52]。

3、T2DM 与认知功能障碍的流行病学关系

T2DM 患者认知功能减退起病隐匿，主要发生在中老年时期^[36]。糖尿病认知功能减退速度较自然衰老人群快约 50%。既往的横断面研究显示，T2DM 患者中的 MCI 患病率^[37]约为 20%~30%，痴呆发病率约为 17.3%^[38]，糖尿病患者发生 AD 的风险约为同年龄、同性别非糖尿病患者的 1.5~2.5 倍^[39]。

1、根据疾病发生、发展进程或严重程度，可分为无症状的临床前期、MCI 期和痴呆期三类^[1]。

（1）无症状的临床前期仅涉及单个认知域的轻微损害，客观神经心理学评估无明显异常，但已有脑部病理、结构和功能的改变。老年人出现糖尿病认知功能障碍可能为痴呆的早期阶段。

（2）MCI 指记忆力或其他认知功能出现进行性减退，但不影响日常生活能力，未达到痴呆的诊断标准的一种疾病状态。

（3）痴呆时患者的认知功能损害程度足以影响其社会或职业功能，可能伴有精神、行为或人格的异常。

2、根据发病机制不同，糖尿病引起的痴呆主要分为两种类型。

（1）一种是糖尿病相关脑血管损伤引起的认知功能损害，主要为 VaD；

（2）另一类是指糖尿病引起的神经退行性病变，主要为 AD。