肾小管酸中毒

1、酸碱平衡的维持是人体的一项主要功能，可通过细胞内和细胞外的缓冲机制、通过呼吸系统排出二氧化碳（carbon dioxide，CO₂）以及肾脏排泄酸来实现^[1]。在摄入典型西式饮食的健康人中，新陈代谢会产生酸性或碱性物质^[1]，每天的净产酸量约为 1 mmol/kg^[2]。氨基酸中的赖氨酸和精氨酸可被代谢产生酸性物质，而谷氨酸和天冬氨酸以及有机阴离子（如醋酸盐和枸橼酸）则被代谢产生碱性物质^[3]。含硫氨基酸（即蛋氨酸和半胱氨酸）通过代谢可产生硫酸，而饮食中的磷酸盐通过代谢产生磷酸^[3]。

2、代谢性酸中毒的定义是非挥发性酸负荷过多，导致血浆 HCO₃^-的原发性降低，伴随着低血浆 pH^[1]。代谢性酸中毒可以表现为正常或升高的阴离子间隙（阴离子间隙的正常范围为8-16mmol/L。），其中阴离子间隙是指阳离子数量（即 Na⁺和 K⁺）和阴离子的数量（即 Cl^-和 HCO₃^-）的差值^[4]。通常，阴离子间隙大于20mmol/L 可被认为是升高的；当阴离子间隙大于18mmol/L 时应进行进一步检查^[4]。

3、肾小管酸中毒是尿液酸化功能受损的结果，是以正常的阴离子间隙代谢性酸中毒为特征。当肾脏无法充分地重吸收滤过的 HCO₃^-或者分泌足够的 H⁺来维持酸碱平衡时，就会发生 RTA^[5]。

1、肾脏

肾脏通过在近端小管处重新吸收 HCO₃^-，以及在皮质集合管中再产生 HCO₃^-来维持酸碱平衡^[1,5]。

（1）近端小管处

1）HCO₃^-的重吸收涉及 H⁺通过 Na⁺/H⁺交换体 3（Na⁺/H⁺ exchanger 3，NHE3）和 H⁺-三磷酸腺苷酶（H⁺-adenosine triphosphatase，H⁺-ATPase）转运体进入到近端小管，随后小管腔内的 HCO₃^-与分泌的 H⁺发生反应生成 CO₂ 和水，这一过程是由膜结合的碳酸酐酶异构体 IV 进行催化（图 1 a）^[1,5-6]。

2）然后 CO₂ 在近端肾小管膜通过单纯扩散的方式吸收，胞质内的碳酸酐酶 II 催化 CO₂ 与水的反应生成碳酸，随后碳酸迅速分解为 HCO₃^-，通过 Na⁺/HCO₃^-同向转运体（Na⁺/HCO₃^– cotransporter，NBCe1）被重新吸收到血液中，而 H⁺之后被分泌到小管腔内^[5]。在髓袢升支粗段，HCO₃^-也通过类似的机制被重吸收（图 1b）^[6]。

（2）集合管中

1）α-闰细胞通过顶端膜上的 H⁺-ATPase 分泌 H⁺。这一过程可以产生 HCO₃^-，它能够通过基底膜上的 Cl^-/HCO₃^-交换体转运进入血液中；该交换体是一种肾脏阴离子交换体 1（Kidney anion exchanger 1，AE1）。β-闰细胞通过顶端膜的 Cl^-/HCO₃^-交换体将分泌的 HCO₃^-转运到皮质集合管的管腔内，以交换 Cl^-[5]。HCO₃^-分泌受到 H⁺分泌的驱动，而 H⁺的分泌则是通过细胞基底膜表面的 H⁺-ATPase 来实现的（图 1 c，d）^[6]。

2）在皮质集合管，α-闰细胞顶端膜上的 H⁺-ATPase 分泌 H⁺受到 ENaC 以及醛固酮、血管紧张素 II 和钙敏感受体的调节^[5]。具体地说，通过 ENaC 对 Na⁺的重吸收会产生管腔内负电荷，继而促进 H⁺的分泌，分泌的 H⁺被 NH₃ 和可滴定酸（如磷酸盐）所缓冲。NH₃ 是谷氨酰胺代谢的产物，被分泌到近端小管腔内，在那里与 H⁺结合形成铵（NH₄⁺；图 2 a）^[1,5-6]，随后在髓袢升支粗段通过顶端膜上的 Na⁺/K⁺/2Cl^-同向转运体，NH₄⁺取代了 K⁺，从而对 NH₄⁺进行重吸收（图 2 b），NH₃ 被分泌到集合管，随后与α-闰细胞分泌的 H⁺结合，形成排泄形式的 NH₄^+[1,5]。

2、呼吸系统

脑干和肺也参与了酸碱平衡的维持。肺泡通气量会随着大脑间质内 pH 值的降低而增加（反之亦然）^[1]。在正常情况下，血浆 pH 值的小幅下降会刺激肺泡通气，并降低动脉 pCO₂，从而最大限度地减少血浆 pH 值的下降^[1]。

1、根据潜在的基础缺陷，远端 RTA 可分为遗传性（原发性）和获得性（继发性）^[5]。

（1）原发性远端 RTA 可能是由空泡膜 H⁺-ATPase 的 A4（ATP 6V0A4）和 B1（ATP 6B1）亚单位基因的常染色体隐性突变引起^[10-12]。编码α-闰细胞基底膜上 Cl^-/HCO₃^-交换体（anion exchanger，AEI）基因的突变与常染色体显性原发性远端 RTA 有关^[13]。

（2）获得性远端 RTA 可能因使用了某些药物而发生，包括两性霉素 B^[14]、锂^[15]和大剂量的布洛芬^[16]。继发性远端 RTA 的发生常常与系统性疾病有关^[7]，例如干燥综合征^[17-18]、系统性红斑狼疮^[19]或原发性硬化性胆管炎^[20]，以及遗传性疾病，如镰状细胞贫血^[21]和 Wilson 病^[22]。

2、远端 RTA 是由于尿液在远端酸化受损引起的，这是因为远端肾单位的净 H⁺分泌减少，从而导致了 HCO₃^-再产生受损。这一缺陷可能是由于 H⁺-三磷酸腺苷酶（5'-adenylate triphosphate enzyme，ATPase）或 H⁺/K⁺-ATPase 的净活性降低（即分泌缺陷）或者管腔膜对 H⁺的通透性增加（即梯度缺陷），从而造成了 H⁺的分泌受损^[23-24]。远端 RTA 的患者通常会出现高氯、低钾性代谢性酸中毒，阴离子间隙正常^[25-26]。一般情况下，大多数患者出现低钾血症，是因为通过 H⁺-ATPase 或 H⁺/K⁺-ATPase 降低了远端 H⁺的分泌，最终导致了 K⁺重吸收的降低（即肾脏 K⁺消耗）^[24,27]。如果主要受影响的是 H⁺/K⁺-ATPase，那么将被重吸收的 K⁺更少。

（1） K⁺降低

空泡膜 H⁺-ATPase 的缺陷引起的全身性酸中毒减少了近端小管液体的净重吸收，引起容量减少和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活，一方面导致了近端肾小管 Na⁺的重吸收降低，从而造成了 Na⁺转运以及流至髓质集合管中尿液的增加^[23]，另一方面使得从远端小管转运至肾脏皮质集合管 Na⁺的增加。这些过程，伴随着醛固酮分泌的增加，导致 K⁺分泌的增加^[24]，促进了低钾血症的发生^[28]。

（2）NH₃升高

在低 pH 值和低血清 K⁺浓度的情况下，氨（NH₃）的合成通常会增加^[5,7]。然而，远端 RTA 患者的小管腔内液体不能酸化，使得近端小管的 NH₃ 分泌减少^[7]，这可能导致在某些情况下出现血清 NH₃ 浓度升高（高氨血症）^[25,29]。此外，由于肾脏间质疾病，髓质转运氨根离子（NH₄⁺）的能力可能受损，这种病变通常与患者的基础疾病有关，或者是由于低钾血症（即钾缺少性肾病）或肾钙质沉着症造成的^[7]。

与 Fanconi 综合征有关的近端 RTA 可在接触某些药物后发生，包括替诺福韦^[30]、异环磷酰胺^[31]、丙戊酸钠^[32]和托吡酯^[33]。托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂，可同时引起近端和远端酸化机制的缺陷，表现为 3 型 RTA^[34]。近端 RTA 可继发于代谢性疾病，如遗传性果糖不耐受和糖原贮积症^[35-36]。

1、在近端 RTA 患者中，由于近端 HCO₃^-重吸收的丧失而出现了低钾血症^[7]。尿液 HCO₃^-排泄的增加导致了血容量的减少，从而刺激 RAAS 系统。近端小管 HCO₃^-重吸收受损也导致了远端 Na⁺转运的增加。RAAS 系统活性的增加导致了醛固酮水平升高，再加上远端 Na⁺浓度升高，引起了尿液中 K⁺排泄的增加（即 K⁺消耗），从而导致了低钾血症^[7]。

2、孤立的近端 RTA（2 型）的特点是近端小管对滤过的 HCO₃^-重吸收发生障碍，而对其他溶质的转运没有缺陷^[30,37]。当 HCO₃^-重吸收的血清阈值浓度（通常约为 25 mmol/L）有所降低时，则会导致大量滤过的 HCO₃^-转运到远端肾单位（其 HCO₃^-重吸收能力低）和尿液中 HCO₃^-的损耗^[30,37]。血清 HCO₃^-的减少会导致酸中毒；然而，由于尿液中 HCO₃^-的存在，尿液的 pH 值仍然呈碱性^[30]。当血清 HCO₃^-浓度下降到较低的阈值（16~20 mmol/L）以下时，就会达到一个新的稳定状态，即所有滤过的 HCO₃^-都会被重吸收。此时，尿液中不含 HCO₃^-，呈最大限度的酸性^[37]。

（1）孤立的近端 RTA 的病因可能是遗传性的（SLC 4A4 的常染色体隐性突变，该基因编码产电的 NBCe1 蛋白^[38]）或获得性的（例如由于使用了碳酸酐酶抑制剂^[30]）。

1、发生原因

（1）高钾血症型 RTA（4 型）通常发生在糖尿病或间质性肾炎患者中，其特点是远端肾单位功能紊乱，导致了皮质集合管中 H⁺和 K⁺的排泄减少，造成了高钾血症、高氯血症、正常阴离子间隙酸中毒^[39-40]。导致高钾血症和正常阴离子间隙性酸中毒的其他原因还包括选择性醛固酮缺乏，或者因肾脏中醛固酮抵抗而导致的 K⁺或 H⁺分泌缺陷（镰状细胞肾病）^[7,41]。

（2）尿路梗阻可导致 4 型 RTA^[41-42]，可能是在远端肾单位中存在电压依赖性的 Na⁺转运缺陷（即电压依赖的远端 RTA）^[41-42]。

（3）狼疮性肾炎是 4 型 RTA 的另一个原因，这是由于肾小管间质损伤和低肾素低醛固酮血症而导致的^[43]。

（4）CKD 患者也有发生 RTA 的风险，最初，NH₄⁺的产生和酸的分泌会有一个适应性的增加^[44]。随着肾功能损害的进展（GFR 30~40 mL/min/1.73 m²），适应性的增加无法维持足够的净 H⁺排泄，以此来与内源性酸的产生保持同步增加。患者出现高氯性正常离子间隙酸中毒，通常被称为肾功能不全的 RTA^[7]。在更晚期的 CKD 患者中（GFR＜15~20 ml/min/1.73 m²），肾脏排泄磷酸盐和其他阴离子的能力下降，会出现高阴离子间隙性代谢性酸中毒，这个阶段的酸中毒被称为尿毒症性酸中毒。在这个转变过程中，患者经常表现出正常和阴离子间隙增大的代谢性酸中毒特征^[7]。

（5）假性醛固酮减少症是一种遗传性疾病，与高钾血症、肾功能正常的高氯血症代谢性酸中毒有关，醛固酮水平正常或升高^[41]。1 型假性醛固酮减少症可能是由编码盐皮质激素受体或 ENaC 的基因突变所致^[41]，而 2 型假性醛固酮减少症是由编码不含赖氨酸（with-no-lysine，WNK）激酶家族的基因突变所致^[45]。ENaC 的突变导致 Na⁺消耗，并以醛固酮水平增加为特征，而 WNK 突变则会引起 Na⁺潴留，以及循环中醛固酮水平正常或降低^[41,45]。

（6）高钾血症型 RTA（4 型）可能由药物引起。

1）包括保钾利尿剂（例如螺内酯、依普利酮和阿米洛利）、抗生素（例如甲氧苄氨嘧啶和戊烷脒）、非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），包括环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂、ACE 抑制剂和肝素或低分子量肝素^[46]。这些药物通过减少醛固酮的合成（ACE 抑制剂）、释放（NSAIDs 和肝素）或与受体的结合（螺内酯、依普利酮），或通过抑制 ENaC（阿米洛利、甲氧苄氨嘧啶和戊烷脒）引起高钾血症型 RTA^[5]。

2）高钾血症型 RTA 也可由使用钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司和环孢素）的免疫抑制治疗而引起^[47-49]。钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制基底膜上的 Na⁺/K⁺-ATPase 和 Na⁺/K⁺/2Cl^-同向转运体的活性，从而阻止集合管 K⁺和 H⁺的分泌^[49-50]。钙调神经磷酸酶抑制剂还能够抑制盐皮质激素受体的表达，从而导致醛固酮抵抗^[51]。

2、发病机制

4 型 RTA 通常由选择性醛固酮缺乏或者皮质集合管的内在缺陷导致了醛固酮抵抗，从而导致远端 H⁺和 K⁺的分泌受损^[7,41]。醛固酮减少症导致了主细胞对 Na⁺的重吸收减少、降低了皮质集合管的跨膜电压，从而导致了 H⁺和 K⁺的排泄减少。血清中 K ⁺浓度的增加会抑制近端肾小管中 NH₃ 的合成，进一步降低肾脏排泄酸的能力。缺乏足够的 NH₃ 缓冲剂可导致尿液 pH 值下降，形成了大幅度的 pH 值梯度，阻碍了远端 H⁺的分泌。醛固酮的缺乏引起了 Na⁺的消耗，导致血容量减少，从而刺激了近端小管对 Na⁺的重吸收。远端小管 Na⁺转运的减少继而抑制了远端肾单位中 K⁺和 H⁺的分泌^[7,41]。