冠状动脉粥样硬化

一、背景

1、在美国，冠状动脉粥样硬化是男性和女性的最常见死亡原因。它是冠状动脉疾病（CAD）的主要原因，其中冠状动脉壁内存在动脉粥样硬化改变。CAD是一种进行性疾病过程，通常始于儿童期，临床表现为晚期成人。

2、“动脉粥样硬化”一词起源于希腊语，字面意思是脂质的局部积聚（即阿瑟粥）和动脉内膜增厚（即硬化）。动脉粥样硬化是一种大中型肌肉动脉疾病，其特征是：

（1）内皮功能障碍

（2）血管炎症

（3）血管壁内膜中脂质，胆固醇，钙和细胞碎片的积聚

3、动脉粥样硬化的累积导致以下结果：

（1）斑块形成

（2）血管重塑

（3）急性和慢性管腔阻塞

（4）血流异常

（5）靶器官供氧减少

4、通过损害或阻碍正常的血液流动，动脉粥样硬化的堆积会引起心肌缺血。

5、大约有1400万美国人患有CAD。每年有150万人发生急性心肌梗死（AMI），这是CAD最致命的表现，其中50多万人死亡。（请参阅流行病学。）

6、然而，自20世纪末以来，CAD的死亡率下降了30%。导致这种现象的因素很多，包括引入了冠状动脉护理单元，冠状动脉搭桥术（CABG），溶栓治疗，经皮冠状动脉介入治疗（PCI），以及重新强调生活方式的改变。冠状动脉粥样硬化治疗的一项重大进展是对动脉粥样硬化斑块的性质和斑块破裂现象的深入理解，这是急性冠状动脉综合征（ACS）和AMI的主要原因。心脏病专家现在知道，在许多情况下（可能超过一半），破裂并导致ACS和AMI临床综合征不到50%闭塞。与稳定的斑块相比，这些所谓的易损斑块由较大的脂质核，炎性细胞和薄的纤维状帽组成，这些帽受到更大的生物力学应力，从而导致破裂，使血栓形成和ACS永久化。

7、随着新型抗血小板药和抗血栓药的广泛应用，这种破裂的斑块的治疗取得了飞跃性进展。尽管如此，对CAD流行的最大影响只能通过为防止这些易损斑块破裂而设计的疗法来实现。这种斑块可能比闭塞斑块更普遍。目前，临床上不可能鉴别出最易感染的斑块，并且没有数据支持对其进行局部治疗。另一方面，许多随机试验的有力证据支持他汀类药物在降脂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂改善内皮功能方面的功效，使用这两种药物可能导致斑块稳定。

二、临床表现

1、病史

（1）动脉粥样硬化的症状差异很大。轻度动脉粥样硬化的患者可能会出现临床上重要的症状和MI症状，或心源性猝死可能是冠心病的首发症状。但是，许多患有解剖学晚期疾病的患者可能没有症状，也没有功能受损。

（2）表现范围包括符合以下情况的症状和体征：

1）无症状状态（亚临床阶段）

2）稳定型心绞痛

3）不稳定型心绞痛（例如ACS）

4）急性心肌梗死

5）慢性缺血性心肌病

6）充血性心力衰竭

7）心脏骤停

（3）病史可能包括以下几种情况：

1）胸痛

2）呼吸急促

3）虚弱、疲倦、运动能力下降

4）头晕，心悸

5）腿部肿胀

6）体重增加

7）与危险因素有关的症状

（4）一旦至少50-70%的管径被阻塞，由于纤维斑块的扩张而使动脉进行性管腔变窄导致流量受损。在代谢活动和氧气需求增加的情况下，这种流量障碍会导致向目标器官供血不足的症状。稳定的心绞痛、间歇性跛行和肠系膜性心绞痛是这种失配临床后果的例证。

（5）斑块破裂或覆盖纤维斑块的内皮剥脱可能导致高度血栓形成的内皮下层和脂质核暴露。这种暴露可能导致血栓形成，从而可能部分或完全阻塞受累动脉中的血流。不稳定的心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血发作和中风是部分或完全急性阻塞动脉的临床后遗症。动脉粥样硬化栓塞是一种独特的临床症状，在患有晚期和弥漫性动脉粥样硬化的患者中可能会自发发生，也可能是主动脉手术、血管造影或溶栓治疗的并发症。

（6）心绞痛以胸骨后胸部不适为特征，典型地放射到左臂，可能与呼吸困难有关。劳累使心绞痛发作加剧，休息或硝酸盐治疗可缓解心绞痛。不稳定的心绞痛描述了心绞痛发作频率或强度增加的模式，包括静息痛。心绞痛的长期发作可能与发汗有关，提示心肌梗死。

2、查体

（1）心动过速在ACS和AMI患者中很常见。心率不规则可能提示存在心房颤动或室上性或室性异位搏动频繁。室速是AMI患者最常见的死亡原因。

（2）可能会出现高血压或低血压。低血压通常反映了血流动力学的损害，是AMI预后不良的预兆。发汗是常见的症状。患者通常呼吸较快（即呼吸急促）。充血性心力衰竭（CHF）的体征和症状可能表明心源性休克或AMI的机械并发症，例如缺血性二尖瓣返流。

（3）S_（4）疾驰是常见的早期发现。S_（3）的存在表明左心室功能降低。初次出现后可能会发现心脏杂音，特别是二尖瓣反流和室间隔缺损。它们的出现预示着严重的预后。主动脉瓣关闭不全的杂音可能是主动脉夹层的主要病因，无论是否伴有AMI并发症。经常出现中枢型肥胖。患者可能会出现黄瘤，网状网纹或两者兼有。患者可能因CABG或类似手术而有疤痕。

（4）还可能需要注意以下几点：

1）休克

2）晕厥

3）腿部水肿

4）肺充血

5）罗音

6）斜角耳皱

7）身材矮小

8）秃顶

9）胸毛

三、病因

1、在动脉粥样硬化病变的关键细胞成分之间存在着复杂且不完全了解的相互作用。这些细胞成分包括内皮细胞、平滑肌细胞、血小板和白细胞。导致动脉粥样硬化和动脉粥样硬化的临床表现的相关生物学过程如下：

（1）血管舒缩功能

（2）血管壁的血栓形成性

（3）凝血级联反应的激活状态

（4）纤溶系统

（5）SMC迁移和扩散

（6）细胞炎症

2、Rokitansky于1851年提出的结痂理论认为，动脉粥样硬化始于内膜，血栓沉积，随后由成纤维细胞浸润和继发性脂质沉积形成。

3、在1856年，Virchow提出动脉粥样硬化始于脂质渗入动脉壁及其与细胞和细胞外元素的相互作用，从而引起“内膜增生”。

4、内皮损伤是动脉粥样硬化的机制

（1）对损伤的反应机制中，罗斯推测动脉粥样硬化始于内皮损伤，使内皮易受脂质积聚和血栓沉积的影响。动脉粥样硬化的形成机制仍不确定，但是对损伤反应的假设是最广泛接受的提议。

（2）上世纪90年代，Ross和Fuster提出血管损伤是动动脉粥样硬化过程的开始^[1]。

（3）根据对血管损伤的反应理论，由于角点或分支点的局部血流紊乱对内皮细胞的损伤，以及系统性危险因素，一系列最终导致动脉粥样硬化斑块形成的事件。

（4）如下文更详细讨论的，内皮损伤发生在许多临床情况中，并且可以在血脂异常、高血压、糖尿病，高龄、尼古丁暴露和感染性生物体（例如肺炎衣原体）产物的个体中表现出来。对内皮细胞的损害可能会导致局部或全身性的暂时性或持续性的改变，如下所示：

1）增加对脂蛋白的通透性

2）一氧化氮产量减少

3）白细胞迁移和粘附增加

4）血栓前优势

5）血管生长刺激

6）血管活性物质释放

（5）内皮功能障碍是脂质和炎性细胞（即单核细胞，T淋巴细胞）扩散到内皮和内皮下空间的最初步骤。细胞因子和生长因子的分泌促进内膜迁移、SMC增殖、胶原蛋白基质、单核细胞和其他白细胞的积聚，形成动脉粥样硬化。更晚期的动脉粥样硬化，即使不闭塞，也可能破裂，从而导致血栓形成以及ACS和MI的发展。

5、低密度脂蛋白氧化应激的作用

（1）最易导致动脉粥样硬化的脂质类型是总血清胆固醇中的低密度脂蛋白（LDL）成分。内皮细胞修饰脂蛋白的能力在动脉粥样硬化形成中可能特别重要。当LDL与LDL受体结合，内化，并通过内皮细胞运输时，LDL似乎被低水平的氧化过程所修饰。LDL最初累积在内皮下空间中，刺激血管细胞产生细胞因子以募集单核细胞，从而引起进一步的LDL氧化。广泛氧化的LDL（oxLDL）是一种极易导致动脉粥样硬化的物质，被巨噬细胞上的清道夫受体所吸收。

（2）oxLDL促进胆固醇在巨噬细胞中的积累。然后巨噬细胞变成泡沫细胞。另外，oxLDL还能促进白细胞粘附分子（即调节SMC增殖，胶原降解和血栓形成的细胞因子和生长因子（如血管细胞粘附分子-1，细胞间细胞粘附分子-1）的内皮生成）。

（3）氧化的LDL抑制一氧化氮合酶活性并增加活性氧的生成（如超氧化物、过氧化氢），从而减少内皮依赖性血管舒张。此外，oxLDL改变了SMC对A-Ⅱ刺激的反应，增加了血管A-Ⅱ的浓度。平滑肌细胞在内膜增生形成晚期动脉粥样斑块，最初来源于中膜。血管平滑肌细胞在内膜的积聚是晚期动脉粥样硬化病变的必要条件，这一理论现已被广泛接受。

（4）大量证据表明，oxLDL是动脉粥样硬化的主要成分。针对oxLDL的抗体会与动脉粥样硬化斑块反应，患有AMI的患者血浆中免疫反应性改变的LDL的血浆水平要高于对照组。因此，氧化应激被认为是导致LDL氧化和和一氧化氮分解的最重要因素。

6、冠状动脉粥样硬化的危险因素

（1）北美和欧洲的许多大型流行病学研究已经确定了动脉粥样硬化发展和进展的许多危险因素。这些因素可以分为可修改的或不可改变的，其中包括：

1）高脂血症和血脂异常

2）高血压

3）香烟和烟草使用

4）空气污染

5）糖尿病

6）年龄

7）性别

8）家史

9）肥胖

10）久坐的生活方式

11）睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停

12）慢性肾病

13）自身免疫性炎性疾病，例如类风湿性关节炎和系统性狼疮

（2）美国心脏病学会基金会/美国心脏协会2010年关于无症状成年人心血管风险评估的报告建议，对所有成年女性和男性而言，应进行整体风险评分（例如Framingham风险评分^[2]），并应掌握心血管疾病的家族史^[3]。

（3）已经确定了许多新的危险因素，这些因素增加了已建立的危险因素的预测价值，并可能被证明是未来医疗干预的目标。

（4）女性特有的危险因素包括妊娠和妊娠并发症，如妊娠糖尿病、先兆子痫、妊娠晚期出血、早产和小于胎龄婴儿的出生。在2011更新美国心脏协会预防妇女心血管疾病（CVD）指南的更新建议，生命任何阶段的风险评估都应包括详细的妊娠并发症史。它还指出，产科医生应将经历这些并发症的妇女转介给初级保健医师或心脏病专家^[4]。

（5）危险因素的存在加速了动脉粥样硬化的发展。糖尿病引起内皮功能紊乱，降低内皮抗血栓能力，增加血小板活性，从而加速动脉粥样硬化。

（6）已确定的危险因素成功预测了约50-60%患者的未来心脏事件。同时，人们正在协同努力，以确认动脉粥样硬化临床后果未来风险的新标记物冠状动脉粥样硬化的其他危险因素包括：

1）CAD的家族史

2）低脂蛋白血症

3）加速动脉粥样硬化综合征-心脏移植后的移植动脉粥样硬化，CAD

4）慢性肾脏病^[5]

5）系统性红斑狼疮^[6]

6）类风湿关节炎^[7]

7）代谢综合征^[8]

8）慢性炎症

9）传染原

10）纤维蛋白原水平升高

11）脂蛋白（a）水平升高

12）家族性高胆固醇血症

13）抑郁症

（7）根据2011年美国心脏协会女性CVD预防指南的更新，女性更常见或可能更重要的危险因素包括心理社会因素和系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。心脏和雌激素/孕激素替代研究评估了激素替代疗法对绝经后妇女心血管事件的影响，发现心脏性猝死在这组妇女中占大多数^[9]。患有这些疾病的女性的应进行CVD和其他危险因素的评估。临床上有明显CVD的妇女也应接受这些疾病的筛查，这些疾病可能影响依从性或使二次CVD预防工作复杂化^[4]。

（8）然而，Semba等人的一项研究表明，高浓度的血浆klotho（一种最近发现的与动脉粥样硬化有关的激素）与发生CVD的可能性较低相关^[10]。

（9）有关更多信息，请参阅《冠状动脉疾病的危险因素》。

四、流行病学

1、动脉粥样硬化的真实发生频率，即使不是不可能，也很难准确地确定，因为它是一种主要无症状的疾病。动脉粥样硬化的过程始于儿童时期脂肪条纹的发展。这些病变可在出生后不久在主动脉中发现，并且在8-18岁人群中出现的数量越来越多。当个体年龄在25岁左右时，就开始出现更严重的病变。随后，动脉粥样硬化的晚期复杂病发率越来越高，并且这种疾病的器官特异性临床表现随着年龄的增长而增加，持续到生命的第五和第六十年。

2、美国统计

（1）在美国，大约有1400万人患有CAD及其各种并发症。高血压MI幸存者中因缺血性心肌病而引起的充血性心力衰竭（CHF）已成为美国医院患者最常见的出院诊断。约有8000万人患有心血管疾病，占人口的36.3%。

（2）每年约有150万美国人患有AMI，其中三分之一死亡。在2009年，估计有785000名美国人患了第一次心梗，并且估计有470000名美国人反复发作心肌梗死。估计每年还会发生195000次“无声”心脏病发作。美国人大约每34秒就会有一次心梗。在美国，CAD仍然是男性和女性的第一大死亡原因，约占美国所有死亡人数的20%。从1995年至2005年，CAD的死亡率下降了34.3%，但实际死亡人数仅下降了19.4%。

3、国际统计

（1）ACS和AMI的国际发病率，尤其是在发达国家，与在美国的情况相似。尽管食用了丰富的食物，但法国和地中海地区的居民的CAD发病率似乎较低。这种现象（有时被称为法国悖论）在一定程度上可以解释为：大量使用酒精，并可能提高高密度脂蛋白水平，同时食用地中海饮食，其中包括大量使用单不饱和脂肪酸，如橄榄油或菜籽油，以及ω-3脂肪酸，这些脂肪酸不易动脉粥样硬化。爱斯基摩人由于食用含有omega-3脂肪酸的鱼油而被发现患有冠心病的患病率较低。

（2）欧洲癌症和营养前瞻性调查的西班牙队列评估了油炸食品的摄入与冠心病风险之间的关系。他们发现，在生活在通常使用橄榄油或葵花籽油油炸的西班牙人中，食用油炸食品与冠心病或全因死亡率无关。这进一步表明，地中海饮食可能有助于降低CAD的风险^[11]。

（3）世界卫生组织的心血管疾病监测趋势（MONICA）涉及21个国家，结果显示，CAD死亡率下降了4%。病死率的提高仅占下降的三分之一。然而，下降的三分之二是由于事件数量的减少。这些发现强烈表明，减少全球动脉粥样硬化负担的最大影响将来自预防事件。

（4）特别是在苏格兰西部的英国，动脉粥样硬化的临床表现频率特别高。整个斯堪的纳维亚半岛和芬兰尤其如此。俄罗斯和许多前苏联州最近经历了冠心病发病率的指数增长，这可能是由于普遍的经济困难和社会动荡、吸烟习惯的高流行率和高饱和脂肪饮食造成的。

4、西化与冠心病的兴起

（1）远东地区的冠心病发病率明显低于西方国家。这一现象可能存在不明确的遗传原因，但人们对饮食和其他环境因素在这些人群中没有临床动脉粥样硬化性血管疾病的中的作用感兴趣。

（2）在非洲大陆，动脉粥样硬化性心血管疾病也很罕见，尽管越来越多的证据表明，由于传统的农村和农业非洲人口的快速西化和城市化，这种情况也正在改变。在中东，印度以及中南美洲，冠心病的患病率也在增加^[12]。在美国的种族移民人口中，CAD的发病率接近于白人的疾病，这支持了这些假定的环境因素的作用。

5、种族相关的冠状动脉疾病患病率

（1）CAD的发生率，患病率和表现随种族而异，对治疗的反应也不同。

（2）非裔美国人的冠心病发病率和死亡率似乎更高，即使这些统计数字是根据教育和社会经济地位进行修正的。非裔美国人所承受的风险因素负担与白人美国人不同。在非裔美国人中高血压、肥胖、代谢紊乱综合征和缺乏体力活动的患病率要高得多，而高胆固醇血症的患病率较低。平均而言，患有AMI的非洲裔美国人比患者迟到治疗，接受侵入性治疗的频率更低，并且总体死亡率更高。（也可以引用类似的统计数据来介绍和治疗CAD稳定的患者。）

（3）亚裔印度人的CAD患病率比美国白人高2至3倍。他们的低α脂蛋白血症，高脂蛋白（a）水平和糖尿病的患病率也更高。

6、性别相关的冠状动脉疾病患病率

（1）传统上，男性的CAD患病率较高。然而，女性要比男性晚10年，尤其是在绝经之后。（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]已证明补充雌激素对预防CAD的价值）^[13-14]。

（2）糖尿病以及烟草的使用消除了对与女性相关的心脏病的保护。与男性一样，女性最常见的死亡原因是CAD，与乳腺和子宫疾病相关的死亡人数之和相比，冠心病在女性中所占比例更高。AMI患者发病时间晚于平均水平，较少受到侵入性治疗，总体死亡率较高。（也可以引用类似的统计数据来介绍和治疗具有稳定CAD的患者。）

（3）美国心脏协会2011年针对女性预防心血管疾病的指南更新建议对预防和治疗方法进行更改^[4]：

1）如果妇女在未来10年内死于任何心血管事件的风险为10%或更高，则应将其视为高风险和积极治疗的候选人。

2）研究应按性别发布疗效和药物不良反应（ADR），因为两者在女性中可能有所不同。

3）临床试验的证据往往高估了疗法在女性患者中的实际疗效，女性患者通常年龄较大，合并症多于测试对象。现在，该指南是“基于有效性”而不是“基于证据”。

4）基于有效性的考虑降低了先前推荐使用阿司匹林、他汀类药物（在C反应蛋白升高但胆固醇正常的女性中）和糖尿病患者积极控制血糖的建议的力度。

7、老年人与冠状动脉疾病

（1）年龄是CAD发展的最大风险因素。大多数CAD病例在40岁或40岁以上的患者中在临床上变得明显，但是老年人从中获得更高的死亡率和发病率。死于CAD的人中约有82%年龄在65岁或以上。

（2）老年人多种治疗干预的并发症发生率较高；然而，由于这些患者构成了高风险的亚组，因此从这些人群中受益于相同干预措施的益处更大。

8、计算冠状动脉粥样硬化的风险

（1）在2013ACC/AHA出版了汇集队列ASCVD风险公式是新的心血管风险方程。它是由于Framingham风险评分的局限性而发展起来的。可以在ACC网站上以在线计算器的形式获取此10年汇总队列ASCVD风险方程式。

（2）它包含以下端点：致命性中风、非致命性中风、致命性冠心病、非致命性心肌梗死。用于计算ASCVD风险的参数是白人或黑人、年龄、性别、糖尿病、吸烟、收缩压、高血压治疗、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇^[15]。

五、解剖

1、健康的心外膜冠状动脉由以下3层组成：

（1）内膜

（2）媒介

（3）外膜

2、内膜是位于管腔内的内皮细胞的内层。它在外部被内部弹性薄片（弹性纤维的有孔薄片）所束缚。两者之间的内皮下薄间隙包含弹性蛋白和胶原纤维，以及一些平滑肌细胞（SMC）。

3、介质由外部弹性薄片束缚在外面，该薄片将其与外膜分开，外膜主要由纤维状纤维，SMC和含有胶原蛋白聚糖的基质组成。

4、内皮是血管系统的单层内衬。它占地近700m^（2），重1.5公斤。

5、内皮具有多种功能。它通过硫酸乙酰肝素的表面覆盖和前列腺素衍生物（如前列腺素）的产生提供非血栓形成性表面，前列腺素是有效的血管扩张剂和血小板聚集的抑制剂。

6、内皮分泌最有效的血管舒张剂，内皮衍生的舒张因子（EDRF），一种硫化的一氧化氮。内皮细胞形成EDRF对维持动脉内稳态过程中血管收缩和舒张之间的平衡至关重要。内皮细胞也分泌对溶解纤维蛋白凝块有效的药物。这些药物包括纤溶酶原和促凝血物质，如血管性血友病因子和1型纤溶酶原激活物抑制剂。此外，内皮细胞分泌多种细胞因子和粘附分子，例如血管细胞粘附分子-1和细胞间粘附分子-1，以及多种血管活性物质，如内皮素、A-Ⅱ、5-羟色胺和血小板衍生生长因子，这些物质可能在血管收缩中起重要作用。

7、内皮细胞，通过上述机制，规定了以下内容：

（1）血管张力

（2）血小板活化

（3）单核细胞粘附和炎症

（4）血栓形成

（5）脂质代谢

（6）细胞生长和血管重塑

六、病理生理

1、最初，动脉粥样硬化被认为是一种慢性、缓慢进行性、退化性疾病，是一种具有一定活动和静止期的疾病。尽管是全身性疾病，但动脉粥样硬化以局灶性方式出现，并且由于尚不清楚的原因而影响不同患者的不同器官系统。

2、集合全外显子测序（WES）似乎具有提供有关冠状动脉粥样硬化（CAD）发病机理的见解的潜力。在一项针对17位具有多种心血管危险因素但冠状动脉正常的以色列患者和17位多血管CAD的对照对象进行的这项研究中，研究人员发现了19种可能提供CAD保护的遗传变异，但其机制尚不清楚^[16]。

3、斑块生长和血管重塑

（1）动脉粥样硬化的病变不是随机发生的。血液动力学因素与活化的血管内皮相互作用。血流产生的流体剪切应力通过调节基因表达和调节血流敏感蛋白的活性来影响内皮细胞的表型。

（2）动脉粥样硬化斑块（或动脉粥样硬化）可能需要10到15年的时间才能完全发育，其特征是在分支区域和几何不规则区域的明显弯曲处，以及血液流速和流向发生突然变化的地方。剪切应力和湍流的降低可能促进冠状动脉、胸主动脉和腹主动脉的主要分支以及下肢大导管血管内这些重要部位的动脉粥样硬化形成。

（3）Samady等人的一项研究表明，冠状动脉中的低切变段发展为更大的斑块和坏死核心进展和收缩性重塑，而高切变片段发展为更大的坏死核心和钙进展，纤维组织和纤维脂肪组织退行性变和过度膨胀性性重构^[17]。这表明向更脆弱的表型的转化。

（4）动脉粥样硬化的最早病理病变是脂肪条纹，该脂肪条纹在20岁以下的大多数人的主动脉和冠状动脉中均可观察到。脂肪条纹是血清脂蛋白在血管壁内膜内局部聚集的结果。显微镜下可见不同比例检查显示载脂巨噬细胞、T淋巴细胞和平滑肌细胞。脂肪条纹可能发展成纤维斑块，这是脂肪累积和SMC迁移和增殖的结果。

（5）血小板衍生的生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子α和β、凝血酶和血管紧张素Ⅱ（A-Ⅱ）是由活化的血小板、巨噬细胞和功能失调的内皮细胞产生的有丝分裂原，具有早期动脉粥样硬化、血管炎症和血小板丰富的血栓形成的特征内皮破坏的部位。内皮源性一氧化氮的相对缺乏进一步加强了斑块成熟的增殖阶段。

（6）SMC负责细胞外结缔组织基质的沉积并形成纤维帽，该纤维帽覆盖在脂质负载的泡沫细胞、细胞外脂质和坏死细胞碎片的核心上。纤维斑块的生长会导致血管重塑、进行性管腔狭窄、血流异常和靶器官供氧不足。肱骨冠状动脉响应于斑块形成而增大，并且仅当斑块占据由内部弹性层限定的面积的40%以上时，才会发生管腔狭窄。发展中的动脉粥样硬化斑块具有其自身的微血管网络，即脉管血管，容易出血，并有助于动脉粥样硬化的发展^[12]。

（7）随着内皮损伤和炎症的进展，纤维状动脉瘤生长并形成斑块。

（8）正性重塑是一种向外的补偿性重塑（Glagov现象），其中动脉壁向外膨胀，管腔保持不变。这种斑块进一步生长。然而，它们通常不会引起心绞痛，因为它们在很长一段时间内对血液动力学的影响并不明显。实际上，斑块直到占据横截面面积的40%时才开始侵蚀管腔。侵占率必须至少为50-70%才能限制流量。血管内超声（IVUS）研究表明，这种积极重塑的病变因此形成了大量易受损害的斑块，并持续数年，比稳定型心绞痛更容易导致斑块破裂和ACS。

（9）许多较少的病变几乎没有表现出代偿性血管扩张，而动脉粥样硬化则向内稳定生长，导致管腔逐渐变窄。许多最初正性重塑的斑块最终发展到负性重塑阶段，导致血管管腔变窄。这种斑块通常导致稳定型心绞痛的发生。它们还容易发生斑块破裂和血栓形成。

4、斑块破裂

（1）剥脱覆盖的内皮细胞或保护性纤维帽的破裂可能导致斑块核心的致血栓成分暴露于循环血液中。这种暴露构成了晚期或复杂的病变。斑块破裂是由于纤维帽变弱所致。炎性细胞位于易损斑块的肩部区域。T淋巴细胞分泌了干扰素γ，这是一种重要的细胞因子，它损害血管平滑肌细胞的增殖和胶原蛋白的合成。此外，活化的巨噬细胞产生降解胶原蛋白的基质金属蛋白酶。

（2）这些机制解释了斑块破裂的易发性，并强调了炎症在纤维状动脉粥样斑块并发症发生中的作用。斑块破裂可导致血栓形成、血管部分或完全闭塞，以及由于血栓的组织和斑块内的合并而导致动脉粥样硬化病变的进展。

（3）斑块破裂是引起急性表现的主要原因。然而，严重阻塞性冠状动脉粥样硬化通常不会引起ACS和MI。事实上，冠状动脉造影显示，大多数引起ACS的动脉粥样硬化的闭塞率不到50%。动脉粥样硬化的梗阻越小，其壁张力越大，其变化半径成正比。

（4）大多数斑块破裂是由于纤维帽破裂，纤维帽使高血栓形成的脂质核心与血液接触。这些适度阻塞的斑块，具有更大的被软脂质核心和更薄的纤维帽，在肩部附近有化学活性细胞浸润，被称为脆弱斑块。纤维帽中胶原蛋白的量取决于细胞间基质的合成和破坏与炎性细胞活化之间的平衡。

（5）在斑块破裂和血栓形成部位积聚的T细胞产生细胞因子干扰素γ，从而抑制胶原蛋白的合成。已经形成的胶原蛋白被产生蛋白水解酶的巨噬细胞和基质金属蛋白酶（MMP）（尤其是MMP-1，MMP-13，MMP-3和MMP-9）降解。MMP由巨噬细胞和SMC衍生的细胞因子（如IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）和CD154或TNF-α）诱导。权威人士推测，降脂通过调节巨噬细胞来源的MMPs的活性来稳定易损斑块。

5、组织学组成和结构：Stary等人设计的系统根据动脉粥样硬化病变的组织学组成和结构对其进行分类^[18]。

（1）在Ⅰ型病变中，内皮表达表面粘附分子E选择素和P选择素，在内皮下空间吸引更多的多形核细胞和单核细胞。

（2）在Ⅱ型病变中，巨噬细胞开始摄取大量的LDL（脂肪条纹）。

（3）在Ⅲ型病变中，随着过程的继续，巨噬细胞变成泡沫细胞。

（4）在Ⅳ型病变中，脂质渗出到细胞外空间并开始聚结形成脂质核心。

（5）在Ⅴ型病变中，SMC和成纤维细胞向内移动，形成具有软的内部脂质核心和外部纤维帽的纤维动脉瘤。

（6）在Ⅵ型病变中，纤维帽破裂导致血栓形成导致ACS。

（7）随着病变的稳定，它们会变成纤维钙化的（Ⅶ型病变），并最终变成具有大量胶原蛋白含量的纤维化（Ⅷ型病变）。

七、分类分型分期

1、Stary等人设计的系统根据动脉粥样硬化病变的组织学组成和结构对其进行分类。

2、上世纪90年代，Ross和Fuster提出血管损伤是动动脉粥样硬化过程的开始^[19]。此类损伤可分为以下几类：

（1）Ⅰ型-血管损伤，涉及内皮功能变化，结构变化最小（即脂蛋白通透性增加和白细胞粘附增加）

（2）Ⅱ型-涉及内皮破坏的血管损伤，血栓形成最少

（3）Ⅲ型-血管损伤涉及介质损坏，可能会刺激严重的血栓形成，导致不稳定的冠状动脉综合征

八、预防、筛查

1、筛查心血管风险

（1）美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）于2013年末发布了筛查心血管风险的指南，建议使用经过修订的计算器来估算发生第一次动脉粥样硬化CVD事件的10年风险，即最初无动脉粥样硬化性CVD的人定义为非致命性心肌梗死、冠心病死亡或中风（致命或非致命性）^[15]。计算器结合临床和实验室风险因素来估计风险。

（2）对于没有临床动脉粥样硬化CVD的20-79岁患者，指南建议每4-6年评估一次临床危险因素。对于低10年风险（＜7.5%）的患者，指南建议评估20-59岁患者的30年或终生风险。

（3）无论患者年龄大小，临床医生都应向患者告知风险数据，并参考AHA/ACC生活方式指南，该指南涵盖饮食和身体活动。对于10年风险较高的患者，临床医生应告知风险数据，并参考AHA/ACC关于血胆固醇和肥胖症的指南。

2、筛查冠心病：2015年，美国医师学会（ACP）发布了冠心病筛查指南，包括以下内容^[20]：

（1）没有证据表明在无症状，低风险的成年人中进行心脏筛查可以改善患者的预后。

（2）心脏筛查的潜在危害包括假阳性结果，导致患者接受可能不必要的测试和程序。

（3）在低风险成年人中，冠心病的患病率较低，心脏筛查的预测价值低。因此，心脏筛查的成功率很低，阳性结果影响治疗决策的概率较低。

（4）因此，临床医生应强调通过治疗可改变的危险因素（吸烟、糖尿病、血压、高脂血症、超重和运动）来进一步降低低风险成年人心血管风险的策略。

（5）临床医生不应使用静息或压力心电图、压力超声心动图或压力心肌灌注显像筛查无症状、低风险的成年人是否患有心脏病。

（6）临床医生应使用全球风险评分进行心血管疾病风险评估，将单个风险因素测量结果结合到单个风险定量评估中。

（7）ACP建议不适用于有症状的患者或参加各种活动之前对运动员进行筛查。

3、在不测量胆固醇的情况下筛查心血管风险

（1）一种计算心血管风险的筛查策略，该策略使用了多个基于非实验室的风险标记以及基于Framingham风险评分的方法，该方法在所有患者中均使用胆固醇测量。该分析使用了美国国家健康和营养检查调查（NHANES）Ⅲ中5998名成年人的数据进行。风险标志包括年龄，性别、吸烟状况、糖尿病史、血压治疗、收缩压和体重指数^[21-22]。

（2）通过多阶段筛选方法，高风险的患者将接受他汀类药物的治疗，低风险的患者将无需治疗，中危患者将接受胆固醇水平的实验室检查。在区分风险方面，多阶段法与Framingham风险评分法之间无显著差异^[21-22]。

（3）多阶段筛选策略也比Framingham方法更具成本效益。增加的成本效益比为，男性每质量调整生命年（QALY）为52000美元，女性每质量调整生命年为83000美元，而采用Framingham方法的每个质量调整生命年则超过300000美元^[21-22]。

4、预防未来的心脏事件

（1）从调查结果世界卫生组织监测趋势在心血管疾病（MONICA），涉及21个国家的项目显示，CAD死亡率下降了4%。病死率的改善仅占下降的三分之一。下降的三分之二是由于事件数量的减少。这些发现强烈表明，减少全球动脉粥样硬化负担的最大影响将来自预防事件。

（2）幸运的是，CAD的自然病史以早发和长期休眠为特征。这为干预以减少心血管事件的数量和严重程度提供了极好的机会。

九、预后

1、如前所述，每年约有150万美国人患有AMI，其中三分之一的事件证明是致命的。MI的幸存者预后较差，死亡率和发病率比其他人群高1.5至15倍。

2、例如，从历史上看，25%的男性和38%的女性在心梗后1年内死亡，尽管随着CHF的治疗和心源性猝死的进展，这些比率可能高估了今天的1年死亡率。在幸存者中，18%的男性和34%的女性在6年内患有第二次心梗，其中7%的男性和6%的女性猝死，22%的男性和46%的女性患有心力衰竭，8%的男性和11%的女性患有中风。

3、根据一项使用冠状动脉CT血管造影术评估临床结果的数据进行的前瞻性研究：国际多中心（确认）登记，在年龄、危险因素、症状、CAD程度匹配的患者中，男女之间的事件死亡率和心肌梗死率没有显著差异^[23]。这些发现与妇女健康倡议的发现相矛盾，该倡议发现，在患有非特异性或非典型胸痛的女性中，非致命性心肌梗死的风险是男性的两倍。

4、动脉粥样硬化患者的预后取决于以下因素：

（1）存在诱导性缺血

（2）左心室功能

（3）心律失常的存在

（4）血运重建潜力（完全与不完全）

（5）风险改变的攻击性

（6）符合药物治疗

5、动脉粥样硬化的预后还取决于疾病的全身负担、所涉及的血管床和血流受限的程度。人们注意到广泛的变异性，临床医生意识到，尽管疾病负担沉重，但许多对重要器官的血流具有严重限制的患者仍可以存活很多年。相反，MI或心源性猝死可能是动脉粥样硬化性心血管疾病的第一个临床表现，患者在其他方面无症状，管腔狭窄程度最小，疾病负担轻。

6、许多这种表型变异性可能是由血管斑块负荷的相对稳定性决定的。斑块破裂和血栓形成脂质核心的暴露是该疾病过程表达中的关键事件，并决定了预后。不能客观地测量斑块稳定性和其他临床事件的预测因素，限制了动脉粥样硬化患者确定和量化风险和预后的能力。

十、患者教育

1、有关CAD的教育非常重要。美国心脏协会提供的出版物和文章提供了大量信息。

2、减轻普通人群中因动脉粥样硬化继发的疾病负担的最有效，可能也是最具成本效益的方法是一级预防。饮食和运动在预防动脉粥样硬化性心血管疾病中的作用已得到充分的证实。对一般人群进行健康饮食习惯和定期运动的教育将降低多种冠心病危险因素的患病率。（请参阅治疗和管理）对于有生活方式干预不能耐受的危险因素的患者，教育可以提高对处方疗法的依从性。

3、有关患者的教育资源，请参阅心脏健康之三和胆固醇中心，以及高胆固醇，生活方式胆固醇管理，胸痛，冠心病，心脏病，心绞痛，和他汀类药物（胆固醇药物）。

十一、咨询

1、可能需要咨询以下内容：

（1）心脏科医师

（2）心血管外科医生

（3）脂质学家

（4）营养学家和营养师

（5）心脏康复队

（6）放射科医生

2、建议与心脏康复团队协商以寻求戒烟，体重管理，体育锻炼和脂质控制方面的帮助。