支气管肺发育不良

1、BPD 的最常见危险因素是早产和低出生体重^[3-9]。

（1）在妊娠 22~24 周出生的婴儿中，几乎 80%被诊断出有 BPD^[10]，而在妊娠 28 周出生的婴儿中，仅 20%发生 BPD。

（2）在 BPD 婴儿中，95%为极低出生体重（very-low-birth-weight，VLBW）^[11]。

2、其他围产期风险因素包括宫内生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR）^[12]、男性^[4,7,12]，以及有时存在的绒毛膜羊膜炎^[13]、人种或种族^[4,7,12]和吸烟^[14-15]等因素。双胎研究^[16-17]显示，遗传风险因素也可能导致 BPD 的发生，目前正在寻找 BPD 的遗传标记^[18-22]。

生后早期高氧浓度是发生BPD的独立危险因素。

1、一项早期研究表明，出生后第 4 天的呼吸机吸气峰压和需要辅助通气是 BPD 的早期预测因素^[23]。

2、三种肺病模式通常在出生后的前两周内出现^[24-30]（图 1）。

（1）在第一种模式中，婴儿的肺部疾病相当轻微，并逐渐恢复。

（2）在第二种模式中，早期肺功能持续恶化（early persistent pulmonary deterioration，EPPD），从出生开始即需要大量和长期的呼吸支持。

（3）在第三种模式中，出生后第一周肺部疾病最初改善，随后发生称为肺功能恶化的呼吸失代偿，这通常需要机械通气和增加辅助供氧。

3、可能与肺功能恶化相关的风险因素包括晚期表面活性物质缺乏^[27]、败血症、炎性蛋白（如 C-C 基序趋化因子配体 5（C-C motif chemokine ligand 5，RANTES/CCL-5））水平升高^[28]和动脉导管未闭^[25,28]。近 50%的肺功能恶化婴儿和近 70%的 EPPD 婴儿发生 BPD^[31]。

美国国家儿童健康与人类发展研究所（the national institute of child health and human development，NICHD）新生儿研究网络开发了一种公开的在线风险评估软件，可按照出生后的天数准确估计发生 BPD 的风险^[32]。

1、在胎龄、出生体重、种族和性别、通气支持（范围从无通气支持，即呼吸无气道正压的室内空气，至高频通气）以及吸入气中氧浓度分数（fraction of inspired oxygen，FiO₂）中，研究人员确定了 3636 例于妊娠 23~30 周出生的婴儿在出生后第 1、3、7、14、21 和 28 天时的 BPD 风险因素以及死亡竞争结局。

2、对 BPD 预测工具进行了内部和外部验证。这些模型在超过 80%的病例中预测了正确的 BPD 水平或死亡发生率，并在当前的 BPD 风险预测指标中具有最大的曲线下面积（area under the curve，AUC）^[33]。全身炎症发生在新生儿早期，且在 BPD 婴儿出现临床症状之前发生^[34]。这一发现表明，BPD 早期阶段存在治疗机会窗。

早产（胎龄＜37 周）很常见，可累及 6%~14%的妊娠，这根据国家情况而定^[35-36]。合并BPD的早产儿病死率和并发症发生率显著高于一般早产儿，住院时间延长且远期神经发育不良预后的发生率高。超早产婴儿的 BPD 风险最高。在妊娠 24 周时出生的婴儿是在预产期前 4 个月出生的（约为正常妊娠总周数的 65%），肺部结构尚未发育完全（图 3），此时的肺通常能够支持气体交换，但容易受损。

1、早产儿可根据胎龄分类：胎龄＜28 周为超早产儿或超低胎龄儿（extremely low gestational age newborns，ELGANs）；胎龄≥28 周但＜32 周为极早产儿；胎龄≥32 周但＜34 周为中期早产儿；以及胎龄≥34 周但＜37 周为晚期早产儿。

2、根据出生体重分类：超低出生体重（extremely low birth weight，ELBW）婴儿＜1000 g；极低出生体重（very-low-birth-weight，VLBW）婴儿＜1500 g；低出生体重（low-birth-weight，LBW）婴儿＜2500 g。

3、BPD 的发生率随着胎龄和出生体重的下降而升高。

BPD 目前仍是与早产相关的最常见并发症，且患病率不断增加，最可能的原因是 ELGANs 存活率的增加^[37-38]。在美国每年出生的 ELGANs 约有 5 万，其中约 35%（1.8 万）的儿童发生 BPD，即使在校正潜在风险因素后，不同中心的 BPD 发病率差异仍然很大（约 20%~75%）^[39]。来自主要队列研究（例如 ELGAN、加拿大新生儿网络、韩国新生儿网络、佛蒙特州-牛津网络和瑞士新生儿网络，以及中国和印度的研究）的数据表明，BPD 的患病率为 11%~50%，这么广的范围是由于 BPD 诊断时的胎龄或出生体重标准的差异所致^[12,40-45]。

我国几项多中心调查报道的超低出生体重儿或超未成熟儿BPD发生率差异较大，2006—2008年仅19.3%^[46]，2011年为48.1%^[47]，2019年则高达72.2%^[48]。

一项研究发现不同国家之间新生儿结局存在显著差异^[49]。例如，日本的死亡率最低，但早产儿视网膜病变的治疗率最高；而西班牙的死亡率最高，但 BPD 的患病率相对较低。这些差异可能是由于人口覆盖情况、围产期保健服务机构、人口特征、病例定义、确定方法、数据质量和可靠性以及保健过程的差异所致，并突显了对国际多中心临床试验以及国际基准和质量改进活动的需求。

1、正常肺发育

（1）出生后的呼吸完全取决于外周肺囊泡和肺泡的结构。肺泡上皮细胞与肺微血管内皮细胞之间的密切接触面能够有效交换氧气和二氧化碳（图 2）。

（2）肺形成始于妊娠第 3 周~第 6 周。来自前肠腹侧的内胚层细胞亚群形成最初的气管和肺的肺芽，这些肺芽可侵入内脏间充质。呼吸道分支形态发生^[50]形成传导性气道和外周的腺泡芽，出生后腺泡芽将最终形成肺泡（图 3）。包括周围细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和各种类型成纤维细胞在内的各种间充质细胞，以及呼吸道上皮细胞和内皮祖细胞之间复杂的旁分泌相互作用参与了肺实质的形成^[51-53]。

（3）妊娠后期腺泡结构扩张，从而形成外周囊泡（肺的原始气体交换部分）和肺泡，可适应出生后的呼吸转变。在形态发生过程中，肺由实性腺体样组织转变为膨大开放的肺泡结构，在其中可发生气体交换（图 4）。

（4）妊娠晚期（妊娠 28~40 周），外周囊泡经历了一个分隔过程，将气腔进一步分隔开，产生并增加肺泡数量，从而增加了气体交换的表面积。外周肺上皮细胞成熟为肺泡 1 型（alveolar type 1，AT1）细胞和 AT2 细胞，后者产生肺表面活性物质（图 2）。处于生存能力边缘的早产儿（妊娠 22~23 周）的通气始于肺形成的小管-囊泡期，远早于形态发生和肺泡分化完成。

2、肺表面活性物质

（1）肺表面活性物质是磷脂（主要是磷脂酰胆碱）以及表面活性物质结合蛋白 A/B/C/D（surfactant binding protein-A/B/C/D，SP-A/B/C/D）的复合物，这些物质共同确定了肺泡中表面活性物质的物理结构、功能和代谢（图 2）。表面活性物质脂质和蛋白质的合成依赖于 AT2 细胞分化，这种分化发生于妊娠非常晚期的阶段。由于 AT2 细胞分化不完全可导致肺表面活性物质的缺乏，从而导致早产儿的呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）^[54]。

（2）辅助通气、持续气道压力和辅助供氧可在出生后即开始支持通气。给予外源性肺表面活性物质已极大地帮助了患儿转换为呼吸空气，降低了对氧气和辅助通气的需求，从而改善了生存率，但也增加了 BPD 风险。

3、早产肺对出生时呼吸的出生后适应受到初始肺损伤的挑战，初始肺损伤是由于表面活性物质缺乏、氧气使用增加、机械通气、营养不足、感染和炎症，这些因素共同作用可相当程度地阻碍正常的肺生长和修复，并导致肺泡表面积的丧失，这具有终身影响（图 4）。

1、BPD 是一种肺损伤的临床综合征，可破坏肺泡化和微血管发育。BPD 的解剖学变化导致气体交换和肺力学异常。影像学检查显示，他们的肺部病理学很可能存在异质性，包括肺泡化降低、囊性肺气肿、纤维化和可变气道损伤的区域^[55]。这种复合损伤主要是由于多次出生前和出生后暴露导致的极早产儿肺脏损伤所致，每次暴露都可能破坏特定的发育通路并引起损伤（图 5）。

2、一回顾性分析显示在转基因小鼠模型中发现了 60 个基因，这些基因可产生伴有 BPD 特征的小鼠肺发育改变^[56]。炎症是导致 BPD 表型的共同途径。辅助供氧、正压通气和出生后的脓毒症均可引起肺部炎症，与 BPD 具有临床相关性。大量研究已表明，炎症介质、受体和信号传导通路的阻滞剂可改善小鼠、大鼠和兔中的 BPD 表型^[56]。

3、婴儿肺损伤进展为 BPD 与成人急性肺损伤的进展不同，因为早产儿中发生的主要损伤（辅助供氧和通气介导的损伤）可持续损伤肺部，通常持续数月，这取决于呼吸支持的性质和相关的呼吸机策略。尽管这些超早产儿往往仍能有相当正常的肺发育，但终生呼吸和心血管损害的风险仍然很高。

4、动物模型与发生 BPD 的极早产儿之间的显著差异是，婴儿会多次暴露于可改变肺发育的各种因素，如早产及其相关病理学、子痫前期、产前应用糖皮质激素、感染和/或炎症、母体吸烟、产前和产后营养、遗传背景、性别和种族^[15]。每种因素均可改变早产儿肺对损伤的反应。

5、进一步混淆 BPD 流行病学和病理生理学的是极早产儿，这些婴儿最初的肺功能几乎正常，但无法耐受开始进行适度给氧和通气时，并进展为早期呼吸性死亡或重度 BPD^[24]。相反早期重度呼吸衰竭婴儿对表面活性物质治疗反应差，需要非常高的辅助供氧和通气压力，不过其肺功能在数周内恢复正常。这些极端的呼吸功能模式表明，一些极不成熟的肺对损伤特别敏感，且不能愈合，而其他的肺则相当具有恢复能力，可抗损伤并有效愈合。产前暴露、出生后早期暴露和不同遗传背景可引起多种肺成熟障碍表型，而这些表型则可能导致这些损伤和修复模式的差异。

1、绒毛膜羊膜炎和炎症

（1）炎症是启动肺损伤的共同途径，肺损伤可进展为 BPD。未成熟肺在从充满液体的肺转换为可呼吸空气状态的过程中，很容易因分娩时的新生儿呼吸支持而受到损伤^[57]。随后的通气支持和氧暴露会加重损伤。对于胎龄＜30 周的婴儿，即使只予以温和的辅助通气以及肺表面活性物质治疗，一些损伤可能仍不可避免。

（2）在发生极早产（胎龄＜28 周）的妊娠中，超过 50%有绒毛膜羊膜炎的组织学证据^[58]，包括胎膜、母体蜕膜炎症和经常存在的羊水炎症，这可能是早产的原因。在约 90%有早产风险的妊娠中，给予母体产前糖皮质激素以治疗 RDS 和降低婴儿死亡率^[59]。在早产和 BPD 的复杂背景下，这些暴露会使对 BPD 因果关系的简单解释变得复杂。

（3）绒毛膜羊膜炎仅提示存在宫腔内炎症，这大部分与脲原体相关，但也已发现还有多种阴道共生菌和病原体^[58]。与绒毛膜羊膜炎相关的分娩也可能有“无菌性”炎症。在多个动物模型中的研究已经证明，胎仔的呼吸使胎仔肺部暴露于羊水中的感染和/或炎症，并引起肺部炎症，且通常会引起胎仔炎症反应^[60]。在临床实践中，组织学证实的绒毛膜羊膜炎与 RDS 发生率降低相关^[61]，而脐带血中存在脲原体则提高 BPD 的发生率而不改变 RDS 的发生率^[62]。一临床研究显示 BPD 的严重程度增加与绒毛膜羊膜炎的严重程度增加相关^[63]。然而另一汇总分析未能得出绒毛膜羊膜炎与 BPD 风险增加的明确相关性^[13]。

（4）胎儿期羊膜腔内给予脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以防止新生儿出现因血管内 LPS 给药所致的低血压^[64]。极早产儿暴露于多种强效的产前和产后炎症调节剂，这些调节剂可改变损伤和修复通路，表现为 BPD 的临床变异性和严重程度。

（5）在多种呼吸系统疾病中已发现肺微生态的改变。可以想象类似于绒毛膜羊膜炎，肺微生态的改变会导致发育中的肺受损^[65]。一系统评价分析发现早产儿微生态与 BPD 相关联的证据^[66]。这些婴儿大部分是剖宫产分娩的，并于出生后使用抗生素。

2、血管异常

（1）肺动脉高压和相关的肺血管疾病（pulmonary vascular disease，PVD）一直被认为是患有 BPD 的早产儿存活率低的重要因素^[67]。一研究^[68-70]显示，在生命的最初几个月之后持续存在的肺动脉高压诊断与高达 40%~50%的死亡率始终相关。研究提供了 14%~25%的早产儿在校正胎龄（post-menstrual age，PMA）36 周时存在肺动脉高压的超声心动图证据，其中肺动脉高压在患有重度 BPD 的婴儿中尤为常见（29%~58%）^[71-73]。因此，尽管近几十年来围产期和新生儿重症监护（NICU）护理取得了重大进展，改善了BPD的生存率，改变了BPD的性质，但肺动脉高压仍然是BPD婴儿病理生物学和预后方面的一个突出的临床挑战。

（2）早产儿的肺动脉高压包括几种 PVD 表型（见表 2），其中包括了出生后肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）持续升高的发生率。新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）使血液在肺外穿过卵圆孔和/或动脉导管发生右向左分流，适应缓慢或“血管延迟转化”，从而导致严重的低氧血症^[64,74-76]。尽管人们认为 PPHN 更常见于出生时有低氧血症的近足月或足月婴儿，但早产儿也会发生 PPHN 并与胎龄呈负相关（图 6a）。重度实质性肺疾病可导致 PVR 升高，肺脉管系统异常也可导致 PVR 升高，尤其是在存在产前应激的情况下更易发生，如羊水过少和胎膜早破时间长^[74-77]。

（3）除了肺动脉高压的重要影响外，临床前和临床研究还表明早期阻断肺血管的生长和功能可损害末端气腔的生长（BPD 的“血管假说”）^[79-82]。强有力的临床研究发现组织病理学上胎盘血管结构异常和胎盘灌注不足与宫内发育迟缓的新生儿结局以及随后易患 BPD 和肺动脉高压显著相关^[83-84]。前瞻性研究表明出生后第一天评估的产前因素^[15,85]、血管生成受损的脐血生物标志^[86-88]以及出生后不久所发现的肺动脉高压早期超声心动图结果，与儿童期发生 BPD、肺动脉高压、新生儿加强监护病房住院时间延长和晚期呼吸系统结局的风险强烈相关^[73,78]（图 6b–d）。

1、早产儿生后早期的肺部病理改变以表面活性物质缺乏所致的肺萎陷为主，即呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）。此阶段肺顺应性显著降低，气道阻力基本正常，时间常数缩短，肺部病变均一，随着BPD的进展，肺部病理改变逐渐变为不均一，气道阻力增加，时间常数延长。

2、不同程度的BPD肺部病理生理和呼吸力学差异显著，BPD的病理改变主要包括肺实质病变、肺血管病变及气道疾病，sBPD患儿上述病理改变常混合存在^[89-90]。

3、sBPD患儿肺部过度膨胀和肺不张区域常交错存在，气道阻力明显升高，通气死腔显著增加，常合并肺血管病变，氧饱和度过低可促使肺血管阻力上升，加速PH形成和进展。

4、BPD相关PH的病理改变包括肺小动脉数量减少、肺血管重塑、肺小动脉壁异常肌化^[91]。