运动诱发过敏反应

运动诱发的过敏反应（exercise-induced anaphylaxis, EIAn）是与体育运动和体力活动密切相关的过敏反应，是一种罕见的、具有潜在致命风险的综合症。

1、EIAn的发生不依赖食物过敏原的摄入，或者可能需要在运动前数小时内摄入食物中的过敏原，后者也被称为食物依赖性运动诱发的过敏反应食物依赖性EIAn（food-dependent EIAn, FDEIAn）；

2、EIAn通常发生于在相对较短的时间内进行亚极量运动（一般为最高运动负荷的70-85%）之后；即使没有进行剧烈的体力活动，比如只是清扫落叶也有诱发EIAn。

1、运动诱导的胃肠道通透性增加

（1）假说背景

1）肠道上皮细胞正常摄取食物蛋白有两种途径，即跨细胞转运和细胞旁转运（表1）。内吞、扩散和主动运输均为跨细胞转运。细胞旁途径涉及一些较大分子通过紧密连接进入细胞间隙的转运方式，这些分子随后可以通过肠上皮细胞之间的组织液进入血液循环。

2）当紧密连接变得疏松时（由例如热损伤、酒精摄入、非甾体类抗炎药、长时间运动等原因引起），其对较大分子的通透性增加。

3）运动诱导的胃肠通透性增加使得较大分子物质（如一些容易致敏的肽类）可以更容易地进入肠道相关的免疫系统，这被认为是触发EIAn的一种途径¹。

（2）运动和肠道通透性的关系

1）有证据表明，运动可以改变肠道通透性；然而，这仅在某些研究中有所报道，并且仅在长时间或高强度的运动之后发生。

2）超长时间的运动，如铁人三项、24小时马拉松，会引起肠道完整性和通透性的改变，从而导致内毒素进入血液循环²，并可能使过敏原更容易地进入体内。短时间、低强度的运动似乎不会改变小肠的通透性。

3）Pals等³的数据表明，与运动前相比，与运动前相比，在运动60分钟最大摄氧量达到40%和60%的情况下，小肠的通透性没有明显变化。只有当运动强度非常大（运动60分钟最大摄氧量超过80%时），肠道通透性才会增加。此外，Pals等并未发现在任何强度运动后胃肠道通透性增加的确凿证据。

（3）验证假说的研究

1）Matsuo等¹的研究

①让患者在运动前食用小麦类食品，检测血浆中的小麦蛋白并密切关注过敏反应的症状、体征。所有患者都完成了渐进式的运动方案，即每3分钟增加一次运动强度或坡度，直到患者感觉精疲力竭⁴。

②该测试的持续时间通常不到20分钟，受试者在测试的后期阶段较短时间内可能达到80-100%的最大摄氧量。虽然精确的运动持续时间没有报道，但很可能不会超过20分钟。

③研究没有对数据进行统计分析，而且研究方法上的缺陷也很明显。食用小麦和运动之间的间隔时间不同，小麦的来源和剂量也不相同。

④结果表明，在运动后部分WDEIAN组患者和部分对照组（非WDEIAN组）受试者血清小麦醇溶蛋白浓度均有升高。一名参与者在进食小麦并进行运动后出现了过敏症状，但血清小麦醇溶蛋白水平仍保持在基线水平。

⑤还研究了在小麦试验之前（不进行运动）口服一定剂量阿司匹林的作用，表明阿司匹林的摄入可使健康受试者（4名受试者中的3名）和WDEIAn患者（3名患者中的3名）血清小麦醇溶蛋白浓度升高。

2）Baskin等⁵的研究观察到服用常规剂量阿司匹林（600mg）10分钟后，健康受试者活检取得的胃粘膜上皮细胞有25%受到损伤，而服用阿司匹林后所有活检标本细胞均发生损伤。在服用阿司匹林1小时内消化道粘膜能够迅速修复，但仍会遗留有细胞的轻微损伤。

3）Oshima等⁶的研究表明阿司匹林可以通过改变细胞间的紧密连接的调控引起胃上皮屏障功能障碍。

4）基于这些发现，无论健康受试者还是患有食物依赖性运动诱发的过敏反应（FDEIAn）的患者，阿司匹林都可能会增加其对于大分子物质（如小麦醇溶蛋白）的吸收。

（4）结论

1）在当前运动生理学和药理学研究的背景下，与EIAn发病相关的运动负荷量不太可能足以引起胃肠通透性的改变并增加其对特定食物过敏原的吸收。

2）运动和摄入能够损伤胃肠道粘膜超微结构的物质（如阿司匹林或酒精）两者共同作用，可能会显著增加食物过敏患者发生过敏反应的风险。

2、肠粘膜组织型转谷氨酰胺酶活性增加

（1）假说背景

1）FDEIAn患者在进行运动或体力劳动和摄入特定食物过敏原后（通常在运动前，偶尔在运动后摄入）会出现严重的全身过敏症状（表2）。

2）小麦，尤其是其中的ω-5小麦醇溶蛋白成分（Tria19），是引起FDEIAn的常见过敏原。

3）WDEIAn患者具有针对乙醇可溶性储存蛋白，即小麦醇溶蛋白的特异性IgE抗体，特别是ω5-醇溶蛋白（Tria19）已被确定为主要的过敏原，也是黑麦（黑麦碱）和大麦（γ3-大麦醇溶蛋白）交叉反应的过敏原[12–14]。

4）据推测，运动诱导的组织型转谷氨酰胺酶（tTG）的改变可能导致多肽聚集，从而导致IgE的交联增加⁷。对于乳糜泻研究突出了位于肠上皮细胞下的tTG酶的重要性；tTG可以修饰小麦中特定的谷氨酰胺酶（特别是x-5醇溶蛋白）残基，这可能导致较大的多肽聚集体形成，利于IgE发生更加显著的交联。

（2）运动和组织型转谷氨酰胺酶（tTG）

1）转谷氨酰胺酶（TG）是一种普遍存在的钙依赖性酶，位于单层肠上皮细胞下方，可能参与多种生物学过程，如细胞生长和分化、组织修复、胞吞作用、凋亡诱导⁸。

2）tTG可以催化蛋白质的翻译后修饰过程，并在应激刺激下（如炎症反应、氧化应激和运动）从细胞中释放出来^8-9。Nurminskaya和Belkin⁸认为，组织型转谷氨酰胺酶（tTG）通过脱酰胺作用修饰醇溶蛋白衍生肽，将它们抗原表位显露出来，在与乳糜泻发病相关的T细胞活化中发挥关键作用。它还可以交联特定的谷氨酰胺残基，促进醇溶蛋白-醇溶蛋白复合物的形成，并将其自身与醇溶蛋白结合形成高分子量复合物。

3）炎症介质，特别是白介素-6（IL-6），能够上调tTG的表达¹⁰。

4）体内IL-6主要来源于单核/巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞¹¹；而现已确认许多其他细胞来源的IL-6。

5）在运动过程中，收缩的骨骼肌细胞、中枢神经系统以及腱鞘周围组织可以产生大量IL-6¹²。例如，马拉松长跑可使体内IL-6水平较休息状态增加大约50-100倍^13-14。

（3）验证假说的研究

1）在WDEIAn患者中，两种刺激（即运动和特异性IgE与小麦蛋白交联）同时作用是诱发过敏症状所必需的，但是这种双重刺激触发过敏发应的必要性的具体细节机制尚不清楚。

2）据推测，tTG（一种应激反应酶）为适应运动状态而活性增加，在这种情况下运动可被认为是一种应激刺激。

3）用消化酶、胃蛋白酶和胰蛋白酶处理后，ω5-醇溶蛋白与IgE结合的能力得以保留。tTG与ω5-醇溶蛋白的消化残基交联形成高分子量的复合物，这种交联作用显著增加了ω5-醇溶蛋白与特异性IgE的结合。

4）根据该假设，运动使得tTG活化，产生大量的过敏原复合物，在敏感人群中，一旦同时存在两个触发因素，即摄入小麦和运动，就会引起过敏反应⁷。

5）Robson-Ansley等表明，即使是90分钟的跑步“计时赛”也只能使IL-6水平增加3倍（运动前平均值<2pg/ml，运动后平均值为6.6pg/ml）¹⁵。该研究表明，至少需要长时间的运动才能引起IL-6中等程度的增加，这说明与EIAn发生更常相关的强度稍低的运动不太可能与血液循环中IL-6的显著升高有关。

（4）结论

据报道，EIAn一般发生在短时间的亚极量运动之后，但在这个运动强度下达到的IL-6浓度是否足以激活tTG进而诱发EIAn还有待评估。

3、运动诱导的血液重新分布和肥大细胞的异质性

（1）假说背景

1）即使在低强度运动时，也会发生明显的交感神经介导的血液重新分布，相对或绝对地从内脏器官（主要是肾、肝、胃和肠）转移出来以供应正在工作的骨骼肌、心脏和皮肤^16-17（表3）。

2）血液的重新分布也会导致白细胞向这些区域分布，这可能与IgE介导的过敏反应有关¹⁷。

3）肥大细胞往往不随血液循环移动，而是驻留于不同的解剖部位，其介质含量、对诱导活化和介质释放的物质的敏感性均存在显著差异¹⁸。不同于其他造血谱系细胞直到完全分化后才离开造血组织（嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞），肥大细胞在肥大细胞祖细胞阶段就进入结缔组织或粘膜组织，并在这些部位分化为表型可识别的肥大细胞¹⁹。

4）以前的动物模型中已经描述了两种具有生化差异的肥大细胞表型，即粘膜肥大细胞（MMC）和结缔组织肥大细胞（CTMC）^20-21。Heavey等人证明，大鼠MMC和CTMC在组胺定量释放和将花生四烯酸代谢为白三烯C4和B4方面存在差异²²。

5）事实上，人类不同组织的肥大细胞功能的异质性已经得到证实²³；因此，在不同组织以及不同刺激下肥大细胞释放介质的数量和范围可能存在差异（在其他文献中查阅到相关资料^18,24-25。

（2）验证假说的研究

Robson-Ansley和duToit¹推测，运动期间血液从内脏器官到骨骼肌和皮肤的重新分布是FDEIAn的诱发因素。他们推测，在休息状态下，肠道内的特异性肥大细胞对摄入的食物过敏原是免疫耐受的。然而，当进行体力活动时，血液的突然重新分布将过敏原从肠道运送到皮肤和/或骨骼肌部位，而这些部位存有表型不同的肥大细胞²⁶。过敏原与这些表型不同的肥大细胞相互作用，引起介质释放的改变，产生运动诱发过敏反应的潜在风险。

（3）结论

这一理论所依据的运动生理学基本原理在生态学上是成立的。但是，目前没有实验数据来支持或反驳这一理论。

4、运动诱导的血浆渗透压增加导致嗜碱性粒细胞组胺释放

（1）假说背景

1）在长时间运动期间，血浆渗透压可能会略有增加，具体取决于环境温度和液体摄入情况（表4）。

2）实验数据表明，在跑完21km（n=35）后，血浆渗透压可以从休息时的290mOsm增加到293mOsm（Ansley和Robson-Ansley-尚未发表的研究数据），而严重脱水导致体重急剧下降5%后，血浆渗透压可以增加到305mOsm²⁷。

3）体外研究表明，血浆渗透压的改变可增加嗜碱性粒细胞的活性和组胺的释放^28-29，因此，EIAn可能是由于运动引起的短暂性血浆高渗触发的组胺释放增加而发生的。

（2）验证假说的研究

1）Barg等²⁸的研究

①将一组渗透压递增的缓冲液（280,340和450mOsm）作用于分别从一名FDEIAn患者、食物过敏对照和健康对照受试者中取得的嗜碱性粒细胞，进行体外组胺释放实验。

②结果发现当渗透压为340mOsm时，FDEIAn组组胺释放和嗜碱性粒细胞的活性增加，而食物过敏组或健康对照组并没有观察到这一变化。

③由于并非所有的食物过敏患者都对运动过敏，因此在运动过程中FDEIAn患者血浆渗透压是否增加，或者嗜碱性粒细胞是否对血浆高渗透压的影响更加敏感都存在争议。

④根据这些发现提出如下假设，嗜碱性粒细胞反应性增加可能在EIAn的发病中起重要作用，其机制为暴露于致敏性食物过敏原后进行运动，导致短暂的血浆高渗状态，触发组胺释放增加。

2）在之后的一项病例对照研究中，同一作者团队通过展示患有EIAn的两名受试者的嗜碱性粒细胞在高渗状态下（血浆渗透压340和450mOsm）活性增加，但在对照组中细胞活性保持不变这一实验结果，证明了他们之前的研究结论²⁹。

（3）结论

1）尽管上述实验结果令人很感兴趣，但是研究证据的总体质量评级为非常低，这些发现仅是基于三项小样本量且设计薄弱的试验。因此，需要更多可靠的数据来明确评估这一机制在EIAn发病中的作用。

2）在血浆高渗透压状态下，增强的嗜碱性粒细胞活性和组胺释放可能成为有效的EIAn体外诊断的工具，但它不太可能是EIAn发病的病理生理学机制。因为在上述研究中达到的血浆渗透压水平在体内是病理性的，即使通过剧烈的运动也很难达到。

3）急性，中等强度运动后血浆渗透压的水平几乎不可能引起嗜碱性粒细胞活性和组胺释放发生变化。

5、运动诱导的酸中毒和肥大细胞脱颗粒

（1）假说背景

1）中等-高强度运动与局部和全身的酸碱平衡变化有关³⁰（表5），该过程是运动代谢副产物释放和缓冲的自然结果。

2）事实上，运动时通气稳态的调节与酸碱状态密切相关，以维持最佳的细胞PH值³⁰。

3）有个案病例报告表明酸碱失衡在运动相关的免疫现象（包括荨麻疹和过敏反应）的发生发展中可能发挥作用^31-33。据推测，细胞pH的降低（例如在急性剧烈运动的情况下）促进了肥大细胞脱颗粒，从而使机体更易发生过敏反应。

4）运动前摄入碳酸氢钠可以预防FDEIAn发生可能支持上述假设。

（2）验证假说的研究

1）一项病例研究³¹中，在一系列食物暴露后进行/不进行运动（运动前摄入/不摄入碳酸氢钠）试验下，对一名44岁既往有荨麻疹和FDEIAn病史的患者进行评估。

2）首先进行两个对照试验；在空腹状态下进行标准运动（以8km/h的速度运动12min；使脉搏达到150-180次/分钟），以及在休息状态下服用70g小麦。两个试验均未引起过敏症状，血浆组胺水平也保持在正常范围内。

3）此后进一步试验采取了相同的运动方案，但是在运动前40分钟食用70g小麦面包，随后患者出现了典型的FDEIAn症状和血浆组胺水平的升高。

4）重复同样的试验过程但在运动开始前立即口服3g碳酸氢钠时，患者的过敏症状明显减轻；仅出现了短暂的轻度红斑，并且组胺水平也没有升高。同时检测静脉pH值表明血浆pH值的下降程度有所减少：运动后PH7.39（服用碳酸氢钠）VSPH7.32（未服用碳酸氢钠），提示pH值的下降也是轻度的；而摄入碳酸氢钠并不影响运动前的pH值。

5）该研究讨论部分，作者评论说，运动前摄入碳酸氢钠可能影响了pH的调节，从而控制了肥大细胞脱颗粒的倾向。自此之后还未再有关于碳酸氢钠在FDEIAn中的作用的相关研究。

（3）结论

1）目前针对运动性酸血症在FDEIAn发病机制中的作用的证据仅仅基于一个个案病例报告，证据基础非常薄弱几乎等于没有。因此不可能对研究中的偏倚进行评价，也不能就此得出因果关系的结论。

2）酸性环境的形成可能促进肥大细胞脱颗粒的理论依据来源于一项发现在pH值7.0以下时肥大细胞不稳定的研究³⁴。

3）体力消耗引起的酸碱失调通常发生于运动负荷非常高的情况下，细胞的pH值在肌肉负荷较重时呈下降趋势；例如，在非常短的时间内进行有节奏的手握力练习后，经过核磁共振（NMR）评估发现，前臂肌细胞的pH值可以下降到6左右³⁵。

4）运动诱导的pH下降是否足以促进肥大细胞脱颗粒并诱发EIAn仍有待于进一步评估。

EIAn在各个年龄段均可发生，不分性别，但在特应性体质人群中更为常见^36-37。

1、Cai和Yin首先通过病例对照研究探讨了WDEIAn的遗传背景，旨在研究三种细胞因子相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）与疾病发生的关系³⁸，发现病例组和对照组之间的IL-4-C590T基因型频率存在显著的统计学差异。

2、Brockow等试图通过服用面筋粉加辅助因子试验来确诊WDEIAn，目的是确定引起过敏症状所需的面筋粉量，以及将这些结果与血浆小麦醇溶蛋白水平、胃肠道通透性和过敏相关参数联系起来³⁹。研究结果表明，临床病史、IgE醇溶蛋白水平和基线胃肠道通透性水平不能预测试验结果。此外，在接受试验的16名患者中，运动也并不是症状出现的主要诱因。相反，麸质皮肤点刺试验具有高度的敏感性和特异性（分别为100%和96%）。

3、Kohno等的研究纳入了36名疑似WDEIAn的患者⁴⁰，并根据进食小麦和运动和/或阿司匹林激发试验的结果以及血清醇溶蛋白水平将患者分为三组。实验结果表明，血清醇溶蛋白检测可能成为识别假阴性试验结果患者的有用指标。最近有报道称，g-醇溶蛋白是WDEIAn发病中的一种关键过敏原成分，这支持了过敏原组分解析诊断方法对于预测可能出现的症状和临床上对特定疾病的表型进行分类的重要性⁴¹。

4、有团队报道了在识别对多种过敏原敏感的运动员的不同变应原谱方面，ImmunoCAPISAC（一种用于过敏原组分解析诊断的产品）检测是如何比传统的IgE检测提供更多的信息。并且可以作为一种有效的工具，来筛选有严重过敏反应风险的运动员，并采取适当预防措施⁴²。