多系统萎缩

多系统萎缩（multiple-system atrophy，MSA）是一种进展性的神经系统退行性疾病，临床表现为自主神经功能障碍（autonomic failure）、帕金森综合征（parkinsonism）和小脑综合征（cerebellar syndrome）的多种组合¹。

通常认为 MSA 是一种散发疾病，但在部分家族中发现可能存在遗传因素。

在几项欧洲和日本的家谱研究中发现，MSA 呈常染色体显性或隐性遗传^2-3。

有研究发现 MSA 患者中存在 SHC2 拷贝数缺失、COQ2 突变、SNCA 突变^4-6，有研究发现在日本的家族性和散发性 MSA 病例中，存在辅酶 Q10 合成酶编码基因 COQ2 的失能性突变，但未见于北美和欧洲 MSA 人群⁷。同样，在同卵双胞胎和日本散发病例中发现的 SHC2 异常拷贝数缺失，也未见于美国患者^8-9。

α-突触核蛋白编码基因 SNCA 的突变、二重复制和三重复制，可能导致家族性「帕金森病」中有部分患者出现 MSA 的类似症状¹⁰。

一项关于欧洲患者的大型研究发现，SNCA 基因座中有两处单核苷酸多态性与 MSA 有密切关联¹¹。该关联虽然在后续的重复性研究¹²中得以证实，但在 MSA 的首次初步全基因组关联分析中并未确认¹³。

近期，有研究分析了一个神经病理表现同时符合帕金森病与 MSA 的常染色体显性青年型帕金森综合征的英国家谱，在其中发现了 SNCA 基因的 G51D 突变¹⁴。

MSA 尚无已知的环境危险因素。与帕金森病类似，MSA 患者中吸烟、喝酒的比例比健康对照者更少¹⁵，提示帕金森病和 MSA 之间可能存在病理生理学联系。

MSA 的分型随时间经历多次变更。

1995 年，根据其主要临床表现 MSA 被分为黑质纹状体变性、橄榄脑桥小脑萎缩及 Shy‑Drager 综合征 3 种亚型¹⁶。

1998 年，取消了 Shy‑Drager 综合征的分型，将 MSA 根据首发运动症状和（或）运动症状的严重程度分为帕金森型多系统萎缩（MSA‑parkinsonian type，MSA‑P）和小脑型多系统萎缩（MSA‑cerebellar type，MSA‑C），并根据诊断精确度分为可能的（possible）、很可能的（probable）、确诊的（definite）MSA¹⁷。

2007 年，延续之前的分类与命名方法，结合技术进展对 MSA 的诊断标准进行了相应调整¹⁸。

2022 年，国际运动障碍协会保留了 MSA‑P 和 MSA‑C 的分型，将 MSA 根据诊断精确度分为神经病理确诊的（neuropathologically established）、临床确诊的（clinically established）、临床很可能的（clinically probable）和前驱可能的（possibleprodromal）MSA¹。

MSA 是一种罕见病（Orpha 编码：ORPHA 102）。全球流行病学数据显示，发病率为（0.6-3）/10 万人/年，患病率为（1.9-4.9）/10 万人¹⁹。

我国尚无明确的 MSA 发病率等流行病学资料。欧美国家的数据显示，MSA 的平均患病率为（1.9~4.4）/10 万人^20-21，平均发病率为 0.6/10 万人，50 岁以上人群的平均发病率为 3.0/10 万人²²。

在多数国家中，帕金森亚型 MSA 病例更多，与小脑亚型 MSA 病例数之比为 2：1 至 4：1^23-25，但是患病亚型存在地理区域和种族差异：日本、韩国和混血人群的 MSA 小脑亚型更多（70%-80%）；欧洲和北美人群中 MSA 帕金森亚型更为常见（67%-84%）¹⁹。

患病率无生理性别差异，发病年龄通常在 60 岁，平均发病年龄 56±9 岁¹⁹。

出现症状后平均存活时间 6-10 年^26-28，偶有患者存活超过 15 年 ²⁹。欧美国家的数据显示 MSA 患者起病后的中位生存期是 9.8 年^30-31，我国最近的研究数据显示 MSA 患者的中位生存期约为 6 年^32-33。

MSA 的病理机制尚未完全清楚，但来自基础研究模型和尸检研究的大量已知证据表明，该病是一种原发性少突胶质细胞病（图 1）^34-35。

研究表明，p25α（一种主要的髓鞘完整性稳定剂）向少突胶质细胞体的重分布要先于 α-突触核蛋白沉积出现³⁶，随后出现少突胶质细胞的肿胀和对 α-突触核蛋白的异常摄取和过表达^37-38。p25α 与 α-突触核蛋白的相互作用促进突触核蛋白磷酸化并沉积为不可溶的寡聚体，随后形成胶质细胞包涵体。

包涵体形成后反过来干扰对神经元的支持，激活静止的小胶质细胞，导致少突胶质细胞进行性功能异常，将错误折叠的 α-突触核蛋白释放到胞外间隙，并被附近的神经元摄取形成神经元性的胞质包涵体。

于是，神经炎症反应、少突胶质细胞对神经营养支持的缺失以及 α-突触核蛋白导致的神经元功能异常，以协同作用的方式促进神经元死亡和随后的反应性星形胶质细胞增多。这种毒性 α 突触核蛋白又以朊病毒样的传播方式累及功能相关的其他大脑部位³⁹，最终导致 MSA 患者典型的多系统神经元受累。

神经病理

尸检结果通常显示多部位的少突胶质细胞胞质内涵体形成和神经细胞死亡，包括黑质纹状体变性、橄榄脑桥小脑萎缩、脑干多核团神经元丢失、脊髓中央外侧柱、骶髓副交感节前神经元和 Onuf 核损伤等^40-42，可大致对应生前的共济失调和帕金森综合征表现³⁴。此外，还可见神经退行性变累及中枢自主神经系统，包括下丘脑，去甲肾上腺素能和 5-羟色胺能的脑干核团，迷走神经背核、疑核和脊髓中间外侧柱，以及 Onuf 核⁴³。病程较长者还可发现额叶萎缩。

少突胶质细胞质蛋白包涵体（也称为 Papp-Lantos 体）是 MSA 的组织标志物⁴⁴。有时，也可见少突胶质细胞核包涵体、神经轴突包涵体、胞质包涵体和核包涵体。

胶质细胞质包涵体的密度可大致反映 MSA 患者大脑的神经变性程度³⁴。其他常见表现包括活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞增多⁴⁵。胶质细胞核包涵体的主要成分是错误折叠的 α-突触核蛋白，该蛋白一般位于神经元的轴突和突触部位。

因此，MSA 属于一种少突胶质细胞 α-突触核蛋白病，而帕金森病、路易体痴呆和单纯自主神经功能障碍⁴⁶的特征为神经元性的 α-突触核蛋白沉积（路易体）。