寻常型天疱疮

天疱疮（pemphigus）是一组少见而严重的自身免疫性大疱性疾病，以皮肤和/或黏膜的水疱、大疱、糜烂为主要临床表现，部分可危及生命。天疱疮最常见的两种类型是寻常型天疱疮和落叶型天疱疮。

寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）天疱疮中最常见、最严重类型，其主要特点是血清中产生针对表皮细胞间桥粒的自身抗体，临床表现为松弛性水疱、大疱，伴有顽固性、痛性黏膜糜烂和溃疡，组织病理出现特征性棘层松解现象¹。PV 可分为黏膜主导型和皮肤黏膜型。

大量证据支持遗传因素参与了天疱疮发病。天疱疮虽然很少累及同一家系里超过一个的家庭成员，但已有报道显示天疱疮患者一级亲属可检测到低滴度天疱疮相关自身抗体。目前已有数个 HLA 等位基因被认为是天疱疮危险因素，但这些特定 HLA 基因和患者临床表现之间的关系仍不清楚。

单有遗传因素尚不足以引发天疱疮，环境因素在其发病中也起到一定的诱发作用。某些药物，尤其是含有巯基基团的药物如青霉胺（一种金属螯合剂）和卡托普利（一种血管紧张素转换酶抑制剂），可能会干扰角质形成细胞细胞膜的生化过程或免疫平衡，诱发天疱疮的棘层松解。不过目前尚无病例对照研究证实这种潜在联系。其他环境因素还包括紫外线照射、电离辐射、病毒（如单纯疱疹病毒）、饮食、精神压力等。

天疱疮的发病机制为抗桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）抗体导致表皮细胞间的连接结构破坏，导致临床出现水疱、大疱。水疱在表皮中位置的多样性可用 Dsg 补偿理论解释。表皮桥粒结构示意图见图 1。

天疱疮自身抗体结合的靶抗原是分子量为 130KDa 和 160KDa 的桥粒芯糖蛋白，分别称为 desmoglein 3（Dsg3）和 desmoglein 1（Dsg1）。Dsg3 和 Dsg1 属于桥粒钙粘素家族的跨膜糖蛋白，在角质形成细胞的桥粒中起黏附支持作用，具有将相邻上皮细胞紧密连接的功能。在表皮内，Dsg3 在基底部的角质形成细胞高表达，Dsg1 在表皮全层表达，特别是表皮的上部表达更高。而在口腔黏膜和食管，Dsg3 表达于整个上皮层，Dsg1 除了在基底部表达外，在上皮全层表达较弱。

PV 的靶抗原是桥粒芯蛋白 3（Dsg 3），而落叶型天疱疮的靶抗原是桥粒芯蛋白 1（Dsg1）。抗 Dsg1 和抗 Dsg3 的抗体存在于天疱疮患者的外周血血清中和皮肤黏膜的角质形成细胞间。

自身抗体与桥粒芯糖蛋白结合后，自身抗体介导的桥粒黏附的空间位阻和／或对桥粒组装的干扰可引起上皮棘层松解。

在天疱疮水疱形成中，天疱疮自身抗体直接发挥致病作用，无需依赖补体的激活，单价抗体片段足以引起水疱。此特点不同于其他自身免疫性疾病（如大疱性类天疮疮、获得性大疱性表皮松解症）。

许多信号分子和代谢途径与天疱疮棘层松解有关，如 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及其下游的 MAPK 激活蛋白激酶 2（MK2）、表皮生长因子受体等。但信号事件尚不足以单独引起天疱疮水疱的产生。

自身反应性 B 细胞和自身反应性 T 细胞也在天疱疮的发病过程中发挥作用。

天疱疮发病机制模式图见图 2。

落叶型天疱疮

血清中仅检测到抗 Dsg1 抗体，由于 Dsg3 可弥补由于抗 Dsg1 抗体导致的细胞间松解，所以在表皮基底部不出现水疱，仅在表皮上部出现；而在黏膜方面，由于 Dsg3 可补偿抗 Dsg1 导致的黏膜损害，故黏膜损害较轻，或没有。

黏膜主导型 PV

血清中仅有抗 Dsg3，由于 Dsg1 可补偿抗 Dsg3 抗体造成的 Dsg3 的损伤，故皮肤损害较轻，或没有损害；由于 Dsg1 无法弥补抗 Dsg3 抗体对 Dsg3 的破坏，故黏膜损害较重。

皮肤黏膜型 PV

由于存在抗 Dsg1 和抗 Dsg3 抗体，Dsg1 和 Dsg3 均被破坏，出现皮肤和黏膜损伤³。

基底层上方棘层松解，形成裂隙或水疱，可见棘层松解细胞。这种细胞较正常棘细胞大，圆形，胞质呈均匀嗜酸性，核大而深染，核周有浅蓝色晕，称为 Tzanck 细胞、天疱疮细胞或棘层松解细胞（见图 3）。

寻常型天疱疮发生棘细胞层松解的部位较深，位于上皮基底层上方。固有层可见炎细胞浸润，其中以淋巴细胞为主，亦见嗜酸性粒细胞（见图 4）。