Graves病（儿童）

1、甲状腺功能亢进（以下简称甲亢）是一种病理状态，其特征为甲状腺的甲状腺激素（甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3））合成和分泌增加¹。甲状腺毒症是指甲状腺激素过量的临床表现。

（1）显性原发性甲亢：在儿童期，大多数甲亢病例均是由于存在基础的甲状腺疾病，引发了血清游离 T4（Free thyroxine，FT4）或游离 T3（Free Triiodothyronine，FT3）的浓度升高，促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone， TSH；<0.1 mIU/L）完全被抑制^2-3。这种情况即被称为显性原发性甲亢。

（2）亚临床甲亢：是 TSH 浓度减低或受到抑制（<0.4 mIU/L），但 FT4 和 FT3 的浓度仍维持在正常参考区间范围内，是程度较轻的甲亢。

2、Graves 病（Graves’ disease，GD）是一种自身免疫性疾病，特征性表现是存在人抗促甲状腺素受体抗体（human anti-thyroid hormone receptor antibody，TSHRAb），从而导致甲状腺过度活跃（Graves 甲亢）、眼部异常（Graves 眼病，[Graves’ orbitopathy，GO]），在极少数情况下，还会出现局限性皮肤病变（胫前黏液性水肿，[pretibial myxoedema，PTM]）⁴。

1、GD 的发病机制

GD 的发病机制尚不明确。遗传性免疫易感性似乎与环境危害（如吸烟、感染、压力和肠道微生物群）相互作用。

（1）遗传因素

1）遗传易感性与人类白细胞抗原（Human Leucocyte Antigen，HLA）位点和其他免疫相关基因如细胞毒性 T 细胞抗原-4 抗体 （cytotoxic lymphocyte antigen 4，CTLA4）、白介素 2 受体 a 链/IL-2RA 抗体（interleukin 2 receptor alpha chain，IL-2RA）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 22 抗体（protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22， PTPN22）及甲状腺特异性基因如甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG） 和促甲状腺激素受体（recombinant thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）有关^5-7。

2）血红素转运蛋白 5（heme transporter 5，HCP5）多态性与 GD 发病年龄较小有关^8-9。

（2）免疫系统异常

GD 与其他自身免疫性疾病的发生有关，如I型糖尿病、乳糜泻和白癜风，更常见于唐氏综合征^3,10。约 15% 的病例的一级亲属有自身免疫性甲状腺疾病。骨髓抑制和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）治疗后也可能出现 GD¹¹。

2、GD 诱发甲状腺功能亢进的发病机制

（1）TSHRAb 作为激动剂，诱导甲状腺激素分泌过多，使甲状腺脱离垂体的控制¹²。

（2）TSHRAb 还可以通过相似但不完全相同的信号转导刺激甲状腺生长。

3、在 Graves 引起眼病的发病机制

儿童 GO 由 TSHR 的自身反应性引起。伴 GD 和 GO 儿童甲亢患者的 TSHRAb 水平高于仅伴 GD 的儿童甲亢患者，并且在抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD）治疗期间，儿童 GO 患者的 TSHRAb 降幅较少^13-14。因此，GO 在儿童和成人中的发病机制相同¹²。

（1）TSHRAb 通过刺激表达 TSHR 的成纤维细胞诱导生成透明质酸，并在 TSHR 与胰岛素样生长因子 1 受体的相互作用下使透明质酸的生成增加。同时会出现眶后炎症、眼外肌纤维断裂和组织水肿¹⁵。

（2）TSHR 刺激诱导成纤维细胞分化为脂肪细胞，引起眶内组织扩张¹⁶。

1、GD 的发病率和患病率

GD 引起的甲状腺功能亢进在儿童中是一种相对罕见的疾病，儿童期 GD 占所有 GD 病例的 5%¹⁷。儿童和青少年的总发病率约为每年每 10 人 4.58 例，但 15 岁前的发病率较低：每年每 10 万人 1-2.91 例。GD 的发病率在各国均不相同，可能呈上升趋势^18-19。女孩的 GD 发病率是男孩的 3.4 倍²⁰。未满 5 岁儿童的患病率要低 10 倍左右，女孩人数是男孩的 1.4 倍。该比例随年龄增长而显著增加，尤其是在 10-20 岁时^20-21。

2、GO 在 GD 中的发生率

GD 患儿的 GO 发生率为 27-63%，与成人相似^14,22-27。19-69% 的患者的家庭成员也有甲状腺功能障碍^28-30。女性患病人数是男性的 3.3-7.1 倍^{25-26,28-29,31}。从诊断甲状腺功能障碍到出现眼部体征的间隔时间通常少于 6 个月。与成人一样，GO 的独立风险因素是吸烟、TSHRAb、压力和诊断时的高 FT4³²。