嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

1、嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）是一种产生儿茶酚胺的非上皮性神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms，NENs），也称为神经型 NENs。起源于肾上腺髓质或肾上腺外的交感神经/副交感神经的副神经节的嗜铬细胞，后者常称为副神经节瘤（Paragangliomas，PGLs），PCC 与 PGLs 合称嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（Pheochromocytoma and paragangliomas，PPGLs），有极高的遗传易感性（约 40%）。

2、PPGLs 的命名

副神经节系统分为肾上腺髓质副神经节和肾上腺外副神经节两部分，它们发生的肿瘤统称为副神经节瘤。副神经节瘤又可进一步分为交感神经副神经节瘤和副交感神经副神经节瘤。

(1) 交感神经副神经节瘤：嗜铬细胞瘤、腹腔交感神经副神经节瘤和头颈部交感神经副神经节瘤。

(2) 副交感神经副神经节瘤：主要位于头颈部，根据其起源的解剖部位命名，包括颈动脉体瘤、颈鼓室副神经节瘤、迷走神经副神经节瘤和喉副神经节瘤。

3、转移性 PPGLs^1-2

2017 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在神经内分泌肿瘤分类中用“转移性 PPGLs”替换了 2004 年定义的“恶性 PPGLs”。它认为所有的 PPGLs 都具有转移潜能，故建议将 PPGLs 分类改为转移性和非转移性，而不再用恶性和良性分类。如果在非嗜铬组织如骨、肝、肺、淋巴结、脑或其他软组织中出现了转移病灶则称为转移性 PPGLs。

1、PPGLs 的发生与基因突变有关，目前已发现的突变基因多达 20 余个³。约 50% 的 PPGL 患者有基因突变，其中 35%～40% 为胚系突变，15%～25% 为肿瘤体系突变；50～70% 的儿童 PPGL 与基因胚系突变有关。PPGLs 相关的基因突变涉及细胞内不同的信号转导通路，包括缺氧通路相关簇 1 型（hypoxia pathway-associated cluster 1，C1）⁴与激酶信号通路相关簇 2 型（kinase signaling-associated cluster 2，C2）。

(1) C1 型：包括与低氧、假性低氧和三羧酸循环通路相关的基因，如 VHL、SDH 各亚型、HIF2A、FH、PHD1、PHD2、MDH2 等。与该通路有关的基因突变通过激活缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF），促进与缺氧有关的生长因子表达，从而刺激肿瘤生长。

(2) C2 型：通过激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号转导通路和蛋白质翻译激活的基因促进肿瘤生长，如 RET、RAS、NF1、MAX 等基因和跨膜蛋白 TMEM127、核组蛋白 H3F3A 等致病因子。

(3) VHL、RET、NF1、TMEM127 或 MAX 基因突变常见于 PCC 患者，且多为双侧肾上腺受累；RET 基因突变见于 MEN 2 型患者；SDHB 和 FH 基因突变提示为转移性 PGL。有 RET 和 NF1 基因突变的 PCC 主要分泌肾上腺素（epinephrine，E），而 VHL、SDH 亚型突变的 PPGL 则分泌去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）。有 SDH 各亚型基因突变的患者多发生头颈部及交感神经性 PGL。

(4) 研究发现，截断突变（无意义突变、移码突变、初始丢失突变）容易导致多灶性 PPGLs，包括头颈部 PGLs、肾上腺外 PGLs 和 PCC，而错义突变通常引起单灶性病变⁵。

2、2017 年美国国立卫生研究院（national institutes of health，NIH）的人类基因组学研究——癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）显示 69%PPGL 患者的基因胚系突变率 27%（SDHB 9%、RET 6%、VHL 4%、NF1 3%，SDHD、MAX、PHD2 和 TMEM127 突变率均<2%）；体细胞突变率 39%；融合基因 7%（其 5% 为 MAML3 融合基因）。89% PPGL 患者有脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）拷贝数变异（SDHB 57%、VHL 36%、SDHD 23%、TP53 34%、NF1 24%）。根据 TCGA 研究及信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表达特点又将 PPGL 分成激酶信号（kinase signaling）、假性低氧（pseudohypoxia）、Wnt 改变（Wnt-altered）和皮质混合（cortical admixture）这 4 个亚型。

3、对于 PCC 合并 PGLs 患者，其基因突变率可能更高。该疾病相关的突变基因包括转染重排基因（rearranged during transfection，RET）、VHL、SDHB、SDHD 等。

(1) Neumann 等⁶报道的 27 例 PCC 合并头颈部 PGLs 病例中，有 25 例存在基因突变（92.6%），包括 SDHD 基因突变 17 例，SDHB 基因突变 8 例。

(2) Cascón 等⁷报道的 13 例成人 PCC 合并 PGLs 患者，有 7 例存在基因突变（SDHD 基因突变 4 例，VHL、RET、SDHB 基因突变各 1 例）；8 例儿童 PCC 合并 PGLs 患者存在基因突变者共 6 例。