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长QT综合征

LQTS

文献评审 2021-05-31·最新修订 2026-05-08
  • 邱茹洁审核专家
    心血管内科 武汉亚洲心脏病医院

基础知识

定义

长 QT 间期综合征（long QT syndrome，LQTS）亦称 QT 间期延长综合征，是一种心室复极时程延长､不均一性增大的疾病。心电图上表现为 QT 间期延长､T 波和（或）U 波异常､早搏后的代偿间歇及心率减慢时易于发生尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）。临床表现以晕厥､搐搦或猝死为特征的临床综合征1｡

分类及分型

LQTS 可以是先天性的，也可以是获得性的。

先天性 LQTS

先天性 LQTS 是一种由基因缺陷引起复极异常的遗传性心脏病，其相关亚型及致病基因见表 1。
1、根据临床综合征及遗传模式分类如下
(1) Romano-Ward 综合征（RWS）：
常染色体显性遗传，不伴有耳聋，该综合征可细分为 15 个甚至更多亚型，其中 LQT1-3 临床多见，典型心电图是 LQT-1 T 波宽大，LQT-2 T 波双相，LQT-3 T 波延迟出现。
(2) Jevell-Lange-Nielsen 综合征（JLN）：
KCNQ1 或 KCNE1 突变引起，常染色体隐性遗传，与耳聋相关2。
(3) 伴有心脏外表现的特殊类型：
1) Timothy 综合征（LQT8）：
常染色体显性遗传，无耳聋，以 QT 间期延⻓、并指（趾）、⼼脏畸形、⾃闭症谱系障碍和⾯容畸形为特征3。
2) Andersen-Tawil 综合征（LQT7）：
常染色体显性遗传，特征为周期性瘫痪、室性心律失常和 QT 间期延长、机体畸形三联征3-4。
表 1 LQTS 亚型及遗传学基础5
亚型发生率（在所有突变中的占比）染色体位点基因编码蛋白蛋白功能突变作用
Romano-Ward 综合征（常染色体显性遗传）
LQT145%~50%11p15.5/KCNQ1Kv7.1IKs 通道的 α 亚基IKs↓
LQT240%~45%7q36.1/KCNH2Kv11.1Ikr 通道的 α 亚基Ikr↓
LQT33%~8%3p22.2/SCN5ANav1.5Na+通道的 α 亚基INa，L↑
LQT4<1%4q25-26/ANK2Ankyrin B锚定蛋白INa，L↑
LQT5<1%21q22.1/KCNE1minKIKs 通道的 β 亚基IKS↓
LQT6<1%21q22.11/KCNE2MiRP1IKr 通道的 β 亚基IKr↓
LQT7<2%17q23/KCNJ2Kir2.1IK1通道 α 亚基IK1↓
LQT8<1%12p13/CACNA1CCav1.2Ca2+通道 α 亚基ICa，L↑
LQT9<0.5%3p25/CAV3Caveolin与 Nav1.5 共定位于细胞膜INa，L↑
LQT10<0.1%11q23.3/SCN4BSodium channel β4 subunitNa+通道 β 亚基INa，L↑
LQT11<0.1%7q21.2/AKAP9A-anchor protein 9介导 IKs 通道磷酸化IKs↓
LQT12<0.1%20q11.2/SNTA1Alpha-1 syntrophin调节 Na+通道功能INa，L↑
LQTS13<0.1%11q24.3/KCNJ5Kir3.4IKAch 亚单位IKAch↓
LQTS14<0.1%14q32.11/CALM1Calmodulinl调节 Ca2+通道功能ICa，L↓
LQTS15<0.1%2p21/CALM2Calmodulin2调节 Ca2+通道功能ICa，L↓
LQTS16未知19q13.32/CALM3Calmodulin3调节 Ca2+通道功能ICa，L↓
LQT17未知6q22.31/TRDNTriadin调节心肌 Ca2+释放和兴奋-收缩偶联Calcium release units↓
Jevell-Lange-Nielsen 综合征（常染色体隐性遗传）
JLN1<0.5%11p15.5/KCNQ1Kv7.1IKs通道的 α 亚基IKs↓
JLN2<0.5%21q22.1/KCNE1minKIKs 通道的 β 亚基IKs↓
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注：IKs 为缓慢激活延迟整流钾电流，IKr 为快速激活延迟整流钾电流，INa，L为晚钠电流；IKAch为乙酰胆碱活化钾电流；ICa，L 为 L 型钙电流，IK1 为内向整流钾电流；Calcium release units：钙释放单位。
2、根据离子通道机制分类如下
(1) 钾通道相关的 LQTS：
钾通道致病性变异离⼦通道基因是⼤多数 LQTS 病例的原因。
(2) 钠通道相关的 LQTS：
SCN5A 基因中的致病变异会导致钠内流增加。
(3) 钙通道相关的 LQTS：
导致钙内流增加的致病变异与罕见但恶性的 LQTS 形式相关。

获得性 LQTS

获得性 LQTS 是指由药物､心脏疾病（心力衰竭､心肌缺血､心动过缓等）或者代谢异常等因素引起的以可逆性 QT 间期延长伴 TdP 发作的临床综合征，其中药物性 LQTS 最常见1｡

病因及危险因素

先天性 LQTS

1、先天性 LQTS 的病因主要为编码离子通道蛋白的基因突变。
2、目前已报道与 LQTS 相关的致病或可能致病基因共有 17 个，其中 11 个被确认为证据确切的致病基因6-7，详见表 2。
表 2 长 QT 综合征相关基因6
基因
染色体定位
编码蛋白
（功能效应）
基因-疾病关联
KCNQ1
11p15.5
IKs（↓）
证据明确
KCNH2
7q35-36
IKr（↓）
证据明确
SCN5A
3p21-p24
INa1.5（↑）
证据明确
CALM1
14q32.11
ICa，L（↑）
证据明确
CALM2
2p21
ICa，L（↑）
证据明确
CALM3
19q13.32
ICa，L（↑）
证据明确
TRDN
6q22.31
ICa，L（↑）
强证据
KCNE1
21q22.1
Ik（↓）
在 ALQTS 强证据，在 JLNS 证据明确
KCNE2
21q22.1
IK（↓）
在 ALQTS 强证据
KCNJ2
17q23
IK1（↓）
在 ATS 证据明确
CACNA1C
12p13.3
Ica，L（↑）
在 TS 证据明确，在长 QT 综合征中等证据
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注：功能效应指在离体细胞水平功能丧失（↓）或功能增强（↑）；IKs 为缓慢激活延迟整流钾电流，IKr 为快速激活延迟整流钾电流，INa 为快钠电流，ICa，L 为 L 型钙电流，IK为钾电流，IK1 为内向整流钾电流，ALQTS 为获得性长 QT 综合征，JLNS 为伴耳聋的 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征，ATS 为 Andersen-Tawil 综合征，TS 为 Timothy 综合征。

获得性 LQTS

获得性 LQTS 是由获得性因素（如药物、电解质紊乱、结构性心脏病等）引起心脏离子通道变化及动作电位时限延长所导致的疾病，临床上比先天性 LQTS 更常见8，其相关病因及影响因素如下：
1、主要诱发病因
(1) 药物因素
1) 目前已证实多种药物具有诱导 QT 间期延长的潜力，包括抗菌药物、抗精神病药物、抗抑郁药物、抗心律失常药物以及止吐药物等。
2) 根据药物对 QT 间期影响的程度，可将其分为 4 类：明确可延长 QT 间期的药物、条件性延长 QT 间期的药物、可能延长 QT 间期的药物以及对 QT 间期无延长作用的药物，详见表 3。
表 3 可延长 QT 间期的药物8
药物分类明确可延长 QT 间期的药物条件性延长 QT 间期的药物可能延长 QT 间期的药物对 QT 间期无延长作用的药物
抗心律失常药物索他洛尔、丙吡胺、氟卡胺、普鲁卡因胺胺碘酮、普罗帕酮-美西律、阿替洛尔、美托洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛
抗精神病药物氟哌啶醇、伊洛哌酮、齐拉西酮、喹硫平奥氮平利培酮、阿立哌唑鲁拉西酮、左美丙嗪
抗抑郁药物艾司西酞普兰、西酞普兰、三环类抗抑郁药-文拉法辛舍曲林
抗细菌药物阿奇霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、喷他脒甲氟喹、诺氟沙星甲硝唑、哌拉西林/他唑巴坦氨基糖苷类、β‑内酰胺、达托霉素、甲氧苄啶、磷霉素、糖肽类、林可酰胺类抗生素、利奈唑胺、硝基呋喃妥因、利福霉素、四环素
抗真菌药物氟康唑、喷他脒伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑两性霉素 B棘皮菌素、阿尼芬净、米卡芬净、卡泊芬净、氟胞嘧啶、戊他脒
消化系统用药多潘立酮、昂丹司琼、异丙嗪盐酸甲氧氯普胺-盐酸苯甲嗪、盐酸异丙嗪、氢溴酸东莨菪碱、阿瑞匹坦
抗组胺药物氯雷他定、茶苯海明西替利嗪苯海拉明溴苯吡丙胺、赛克利嗪、赛庚啶、右氯苯那敏、多西拉敏、苯吡胺、异丙嗪
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注：-为无数据
(2) 心脏疾病
1) 窦性心动过缓：
由窦房结功能障碍引起的窦性心动过缓会导致心率异常缓慢，从而增加 QTc 间期延长的风险。随着心率减慢，晚钠电流增强，心肌细胞复极化时间随之增加，这种心率与 QTc 间期之间的反比关系是心动过缓引起 QTc 延长的主要机制9。
2) 心肌缺血、心肌梗死、心肌炎、心衰等病理生理改变可引起复极异常，如加上其他附加因素将加重 QT 间期延长，促发 TdP1。
(3) 电解质紊乱
低钾血症、低镁血症和低钙血症是导致 QT 间期延长的危险因素。其中，袢利尿剂可能导致钾、镁、钙的丢失，从而引发低钾血症、低镁血症和低钙血症；而噻嗪类利尿剂则主要引起低钾血症、低镁血症和高钙血症。
(4) 合并临床疾病
1) 甲状腺功能减退：
甲状腺功能减退可对心血管系统产生多种影响，表现为心电图的异常改变，包括窦性心动过缓、QRS 波群低电压以及 QT 间期延长。显著的甲状腺功能减退状态和三碘甲状腺原氨酸水平的下降，可能导致心脏收缩力减弱、心率减慢以及房室结传导延迟。
2) 其他合并疾病：
其他合并疾病也可能导致 QT 间期的继发性延长。例如中枢神经系统疾病（如急性脑血管病）、糖尿病、慢性肾功能不全、肝脏疾病以及抑郁状态等。
2、其他危险因素
(1) 遗传易感性
1) 约 1%~2% 的获得性 QT 间期延长综合征患者携带 KCNH2､KCNE1 或 KCNE2 基因单核苷酸多态性，这些变异可能影响快速延迟整流钾电流（rapid delayed rectifier potassium curren，IKr）离子通道功能并导致复极时限延长10｡
2) HERG 基因 A614V 突变携带者平时表现为正常或临界 QT 间期，一旦服用 H1 受体拮抗剂，即引起 QT 间期延长，甚至诱发 TdP｡
(2) 性别
1) 女性体内较高的雌激素水平以及内源性电生理的性别差异，共同构成了女性发生 QT 间期延长的机制；而孕激素对心肌细胞复极具有保护作用，能够缩短复极时间并降低 QT 间期离散度11。
2) 男性睾酮激素可增加复极储备，从而降低其发生 QT 间期延长的风险12。
(3) 年龄因素
QT 间期会随年龄增长而延长。瑞典药物警戒数据库对药物诱发 TdP 的年龄分布评估显示，约 72% 的患者年龄>65 岁。年龄>65 岁被认为是药物诱发 QT 间期延长的常见危险因素13。

发病机制

LQTS 的发病机制核心在于心室复极过程的异常延迟与不均一性增大，这在心电图上表现为 QT 间期延长和 T-U 波异常，极易诱发 TdP、心室颤动及心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）。

QT 间期延长的机制

1、QT 间期延长､T-U 波形态异常和随后出现的 TdP 是由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功能异常引起｡
2、先天性 QT 间期延长与编码离子通道或相关调节蛋白的基因突变导致离子流有关｡
(1) 外向钾电流减弱：
1) KCNQ1 基因突变：
导致缓慢激活延迟整流性钾电流（slowly activating delayed rectifier potassium current，IKs）功能丧失或减弱。IKs​ 是心室复极的重要储备，其受损会导致细胞排出正电荷能力下降，从而延长复极时间。
2) KCNH2 基因突变：
导致快速激活延迟整流性钾电流（rapidly activating delayed rectifier potassium current，IKr）功能减退。IKr 是人类心肌细胞主要的复极电流，其减少会直接导致复极延迟。
(2) 内向电流增强：
1) SCN5A 基因突变：
导致晚钠电流（late sodium current，INa，L）异常增加。在复极阶段，钠通道未能完全失活，持续的正电荷内流抵消了钾电流的复极作用，使动作电位时程显著延长。
2) 钙通道相关亚型（如 Timothy 综合征）：
由于 CACNA1C 或 CALM1-3 基因突变，导致 L 型钙电流增加。钙离子持续内流进一步延迟了细胞复极。
3、获得性 QT 间期延长的机制
(1) 药物直接阻滞快速激活延迟整流性钾电流
1) 快速激活延迟整流性钾电流（IKr）是人类心肌细胞的主要复极电流。药物本身或其代谢产物阻滞 IKr 是药物性 LQTS 的重要分子机制之一14。
2) HERG 基因编码 IKr 通道的 α 亚基，后者结构的特异性决定了药物对其有高敏的亲和力和高结合率。研究表明，药物阻滞 IKr 的效应与诱发室性心律失常或猝死的效应相关15｡
(2) 药物抑制 IKr 通道表达
通过干扰 HERG 蛋白转运，降低 IKr 通道在细胞膜表面表达。这是药物性 LQTS 新近发现的机制。
(3) 心室复极储备降低
1) 缓慢激活延迟整流性钾电流（IKs）是人类心肌细胞重要的复极储备｡
2) 静息态下，IKs 电流很小，对复极几乎不起作用｡当心率加快或其他复极电流（如 IKr）受抑制时，IKs 代偿增大，心室复极获得补偿，掩盖复极缺陷16｡如有 IKs 基因异常或单核苷酸多态性增加药物敏感性，导致的 IKs 外向电流减弱，其他钾电流（如 IKr）又不能补偿，则复极储备能力降低｡
(4) 内向电流增强
在慢性心衰和心肌缺血中，内向的晚钠电流加大，也可引起 QT 间期延长和早期后除极（early afterdepolarization，EAD）17｡

尖端扭转型室性心动过速的触发机制

1、早期后除极
(1) 早期后除极（EAD）是尖端扭转型室性心动过速（TdP）发作的主要触发机制｡
(2) EAD 是指心肌细胞动作电位 2 相或 3 相发生的振荡性后电位｡当其达到阈电位时，即产生可传播的单个或成串室性早搏（简称室早），室早继而可触发 TdP 的发生18｡
(3) 早搏后长间歇增加了复极离散和 EAD 的幅度，因而较易使 TdP 持续｡
2、跨室壁复极离散度
在正常情况下不同心肌层存在复极差异，心外膜动作电位时程最短，心内膜居中，中层心肌细胞（M 细胞）动作电位时程最长19-20｡研究表明，心电图上的 QT 间期代表了最长的 M 细胞的复极｡这种生理性的跨室壁复极离散性通常不会引发 TdP；但特定的基因突变或药物选择性作用引起某些心肌层（通常是 M 细胞）动作电位时程延长，就可增加复极离散度20，容易形成折返激动，出现 TdP｡

流行病学

1、LQTS 的患病率约为 1/2500，平均发病年龄为 14 岁5。
2、未经治疗的 LQTS 患者，每年 SCD 的发生率估计为 0.33%~0.9%5，而晕厥的年发生率为 5%，10 年病死率可达 50%21。
3、国内研究结果显示，我国 LQTS 发病特点无种族及地域性差别22-24，女性多于男性，从婴幼儿至老年均可发病，但以年轻人为主；疾病的诱因和发作时的症状与国外报道类似。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①典型症状：通常无前驱症状，常见因TdP以及由 TdP 蜕变的心室颤动导致的晕厥/抽搐/心源性猝死（SCD），多发于40岁前，尤其是LQT2/LQT3。②综合征型表现：Jevell-lange-Nielsen 综合征伴有耳聋、Timothy综合征可有并指、自闭症、心脏畸形等；Andersen-Tawil 综合征可出现周期性瘫痪；机体畸形等。③触发因素：LQT1（运动/情绪）
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2021-05-31

1. 中华医学会心血管病学分会心律失常学组,中华心血管病杂志编辑委员会,中国心脏起搏与心电生理杂志编辑委员会. 获得性长QT间期综合征的防治建议 : [J]. 中华心血管病杂志,2010,38(11)：961-969.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2010.11.001.
2. Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013. Heart Rhythm. 2013 Dec;10(12):1932-63. doi: 10.1016/j.hrthm.2013.05.014.
3. ESC Scientific Document Group. Linee guida ESC 2022 per la gestione dei pazienti con aritmie ventricolari e la prevenzione della morte cardiaca improvvisa [2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death]. G Ital Cardiol (Rome). 2023;24(3 Suppl 1):e1-e132. Italian. doi: 10.1714/3986.39669.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张冯筱 （华中科技大学同济医学院附属协和医院）、徐斌斌

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