由于儿童维生素 D 缺乏和（或）钙摄入量过低导致生长板软骨细胞分化异常、生长板和类骨质矿化障碍的一种疾病。维生素 D 和钙相辅相成，当维生素 D 不足或缺乏时，同时伴有钙缺乏或不足，则导致佝偻病发生1。营养性佝偻病是维生素 D 和（或）钙缺乏在儿童的这一特定阶段发生的一种骨病。营养性佝偻病是临床诊断，维生素 D 缺乏是生化诊断。
2、先天性佝偻病
先天性佝偻病指出生 4 周以内婴儿表现出佝偻病生化或放射学表现。先天性佝偻病患儿的母亲在怀孕期间患有骨软化症、严重维生素 D 缺乏、钙摄入量低和分娩期低钙血症，且妊娠期未补充维生素 D。
发病机制
钙、磷和维生素 D 的代谢
1、骨骼的主要矿物质成分是钙和磷酸盐。因此，血液循环中的钙-磷产物的任何改变都可能导致骨骼的矿化缺陷。维生素 D 在维持血清钙和磷酸盐浓度方面起着至关重要的作用2。维生素 D（D 代表 D2 或 D3）主要是通过皮肤暴露在阳光下或饮食来源获得的3（图 1）。
图 1 用于调节钙、磷和骨骼代谢的维生素 D 的合成和代谢
在阳光照射下，皮肤中的 7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol，7-DHC）被转化为维生素 D3 前体（pre-vitamin D3，pre-D3）。Pre-D 3 会立即通过一个热依赖过程转化为维生素 D3。过度暴露在阳光下会使 pre-D 3 和维生素 D 3 降解为无活性的光产物。膳食来源的维生素 D2 和维生素 D3 将被纳入乳糜微粒，由淋巴系统输送到静脉循环中。由皮肤产生或从饮食中获取的维生素 D（D 代表 D2 或 D3）可以储存在脂肪细胞中，然后再从脂肪细胞中释放出来。循环中的维生素 D 与维生素 D 结合蛋白结合，后者将其输送至肝脏，在那里维生素 D 被维生素 D-25-羟化酶（vitamin D-25-hydroxylase，25-OHase）转化为 25-羟维生素 D（25-hydroxyvitamin D，25[OH]D）。这是临床医生用来测量维生素 D 状态的主要循环形式（尽管大多数参考实验室报告的正常范围为 20-100 ng/mL，但首选的健康范围是 30-60 ng/mL）。25（OH）D 在生物学上没有活性，必须在肾脏中通过 25-羟维生素 D-1α-羟化酶（25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase，1-OHase）转化为其生物活性形式 1，25-二羟维生素 D（1，25-dihydroxyvitamin D，1，25[OH]2 D）。血清磷、钙、成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）和其他因素都可以增加（+）或减少（-）肾脏产生 1，25（OH）2 D。1，25（OH）2 D 可反馈调节自身的合成，并减少甲状旁腺中甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的合成和分泌。1，25（OH）2 D 会增加 25-羟维生素 D-24-羟化酶（25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase，24-OHase）的表达，并将 1，25（OH）2 D 和 25（OH）D 分解为水溶性的无生物活性的维生素 D 3-23 羧酸，并通过胆汁排出。1，25（OH）2 D 通过刺激上皮细胞钙离子通道（epithelial calcium channel，ECaC，也称为瞬时受体电位阳离子通道亚家族 V 成员 6[transient receptor potential cation channel subfamily V member 6，TRPV 6]）和钙结合蛋白 9 K（钙结合蛋白[calcium-binding protein，CaBP]）的表达，增强小肠对钙的吸收。1，25（OH）2 D 在成骨细胞中被其受体识别，从而导致核因子-κB 受体激活蛋白配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的表达增加。其在破骨细胞前体上的受体 RANK 与 RANKL 结合，诱导破骨细胞前体成为成熟的破骨细胞。成熟的破骨细胞从骨骼中清除钙和磷，以维持血钙和血磷水平。充足的钙磷水平可促进骨骼矿化，并维持神经肌肉功能。
2、维生素 D 在肝脏中通过维生素 D-25 羟化酶（vitamin D-25-hydroxylase，25-OHase）进行转化，形成维生素 D 的主要循环形式，即 25-羟维生素 D（25-hydroxyvitamin D，25[OH]D）2-3。
(2) 1，25（OH）2 D 与其在小肠的维生素 D 核受体（vitamin D nuclear receptor，VDR）相互作用，导致肠道的钙吸收效率提高2-4。1，25（OH）2 D 还能促进磷酸盐的吸收。正是循环系统和血管外间隙中的钙-磷产物在成骨细胞所产生的类骨质的正常矿化中发挥了主要作用。
维生素 D 对骨代谢的影响
1、维生素 D 对于类骨质基质的矿化并不是必需的5-6。抗维生素 D 佝偻病患者的 VDR 有发生突变，且患有严重的佝偻病和骨软化症。当这些患者被注入钙和磷以维持正常的钙-磷产物时，未矿化的类骨质就会发生矿化。
2、1，25（OH）2 D 与其在成骨细胞中的 VDR 的相互作用会增加碱性磷酸酶、骨钙素和核因子-κB 受体激活蛋白配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的表达7。由成骨细胞产生的碱性磷酸酶在骨矿化中很重要，因为骨特异性碱性磷酸酶减少（即所谓的低磷酸酯酶症）的患者会发生类骨质矿化缺陷8-9。
(1) 根据血清 25（OH）D 水平把维生素 D 状况分为 4 个等级：缺乏、充足、不足和中毒。维生素 D 缺乏［25（OH）D<30 nmol/L］、维生素 D 不足［25（OH）D 30~50 nmol/L］、维生素 D 充足［25（OH）D>50~250 nmol/L］和维生素 D 中毒［25（OH）D>250 nmol/L］4 个等级。
2、成人分级严重维生素 D 缺乏：<12.5 nmol/L，中度维生素缺乏：12.5-25.0 nmol/L，轻度维生素 D 缺乏：25～50 nmol/L，维生素 D 不足：50-75 nmol/L，维生素 D 适宜：75-250 nmol/L，维生素 D 过量：250-375 nmol/L，维生素 D 中毒：>375 nmol/L。相对于成人的界值，儿童界值更低一些。
1. Högler W. Complications of vitamin D deficiency from the foetus to the infant: One cause, one prevention, but who's responsibility? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 Jun;29(3):385-98. doi: 10.1016/j.beem.2015.03.003. Epub 2015 Mar 24. PMID: 26051298.
2. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):266-81.
3. Holick MF, Garabedian M. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications. In: Favus MJ, editor. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 6th ed. Washington, DC: American Society of Bone and Mineral Research; 2006. p. 129-37.
