代谢性酸中毒

1、急性肾损伤和CKD均可引起代谢性酸中毒，后者是慢性代谢性酸中毒的最常见原因¹。

2、糖尿病酮症酸中毒和乳酸酸中毒是急性代谢性酸中毒最常见的原因：当为重度代谢性酸中毒时（血pH＜7.1），它们共占约85%的病例²。

3、酒精性酮症酸中毒是急性代谢性酸中毒少见的原因，最常见于酗酒后。

4、D-乳酸酸中毒是一种罕见疾病，常见于短肠综合征患者³。出现神经系统体征和症状，如共济失调和言语不清，可提示D-乳酸酸中毒。

5、水杨酸中毒最常见于企图自杀的个体或服用治疗风湿性疾病药物的老年患者⁴。在没有摄入水杨酸盐病史的情况下，呼吸性碱中毒是诊断水杨酸中毒的重要线索。

6、有毒醇，包括甲醇、乙二醇、二乙二醇和丙二醇，是代谢性酸中毒的不常见原因^5-6。甲醇、乙二醇和二乙二醇中毒引起的代谢性酸中毒如果早期未发现，死亡率风险较高。丙二醇是多种药物（包括苯二氮卓类）的常用稀释剂，在接受高剂量静脉注射这些药物的患者中可引起乳酸酸中毒⁷。

7、代谢性酸中毒的罕见原因是过量摄入对乙酰氨基酚导致的焦谷氨酸蓄积⁸。

8、禁食（尤其是是长时间禁食），可导致轻度酮症酸中毒。

1、高氯血症型代谢性酸中毒可进一步分为血清K⁺水平升高或正常和血清K⁺水平降低相关疾病（表 1）。高钾高氯性酸中毒可能是由于给予代谢为盐酸的物质（例如，含阳离子氨基酸的全胃肠外营养液）所致⁹。然而，更常见的原因是以肾小管酸和钾排泄受损为特征的疾病^10-11，这些疾病包括CKD、醛固酮缺乏状态（如肾上腺功能不全和低肾素性醛固酮减少症）¹¹、肾小管对醛固酮的抵抗^10-11、1型假性醛固酮减少症（由于上皮Na⁺通道或盐皮质激素受体突变）¹²、和2型假性醛固酮减少症（与远端Na⁺和Cl^-转运增加或ROMK活性受损的Gordon综合征）¹³。

2、几种药物也可通过不同机制产生高钾高氯性酸中毒。例如，螺内酯阻断醛固酮、阿米洛利、甲氧苄氨嘧啶和戊双脒的作用，减少Na+在集合管的重吸收，前列腺素抑制剂可引起低肾素性醛固酮减少症^10-11。

3、高氯代谢性酸中毒伴低钾血症最常由腹泻引起。虽然它可发生在小肠或大肠疾病中，但酸碱和电解质紊乱通常以小肠腹泻最严重¹⁴。腹泻时出现严重的容量不足，伴随高磷血症、血清白蛋白浓度升高和乳酸积累，血清阴离子间隙会增加¹⁵。虽然不太常见，但胰瘘或小肠瘘也可产生高氯性代谢性酸中毒。

4、近端RTA由遗传性或获得性近端碳酸氢盐转运障碍所致。虽然这种疾病可能表现为HCO₃^-重吸收单一缺陷，但是更常见的是其他近端小管转运蛋白缺陷，导致磷酸盐尿、氨基酸尿和糖尿（范可尼综合征）¹⁶。已知孤立性碳酸氢盐重吸收受损的遗传原因包括SlC4A4功能缺陷和CA II缺陷^16-17。表现为的遗传性疾病包括威尔逊病、胱氨酸病和果糖不耐受。产生该综合征的获得性疾病包括多发性骨髓瘤和肾移植排斥。给予碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）抑制剂可导致尿碳酸氢盐消耗和轻度代谢性酸中毒。

5、远端RTA可能由AE1或H+-ATP酶的遗传缺陷导致^17-19。H⁺-ATP酶遗传缺陷患者也可能出现听力受损，这表明了内耳中质子泵的重要性。远端RTA的获得性原因包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化和其他高丙种球蛋白血症、肾移植排斥、暴露于某些毒素和其它损伤集合管为特征的疾病²⁰。已经有1例远端RTA婴儿并被推测存在H⁺/K⁺-ATP酶泵缺陷的病例被报告了，但缺乏泵缺陷的证据²¹。

6、输尿管乙状结肠吻合术或输尿管回肠吻合术后观察到高氯性酸中毒。前一种方法更常见酸中毒，因为其涉及更大的肠表面积，并且通过时间更慢。输尿管回肠吻合术后出现高氯性酸中毒提示导管阻塞²²。

7、当尿阴离子排泄超过碳酸氢盐的生成速率时，有机酸酸中毒患者也可发生高氯血症²³。例如，甲苯中毒（马尿酸蓄积所致）是典型地高氯性酸中毒，因为肾脏马尿酸排泄非常高^23-24。约20%～30%的糖尿病酮症酸中毒患者就诊时也有高氯血症，或在给予氯化物后发生²⁵。此外，部分D-乳酸酸中毒患者可表现高氯血症。

在正常饮食和代谢条件下，成人的平均净酸产量为每天1 mmol/kg，婴儿和儿童为每天1～3mmol/kg²⁶。中间代谢的异常，如乳酸合成或生酮作用时发生的异常，摄入代谢为有机酸的物质，如甲醇或乙二醇，可使产酸增加数倍²⁷。

为了维持正常的酸碱平衡，肾小管每天必须定量地重吸收滤过的HCO₃^-（约4500 mmol），并合成足够的HCO₃^-以中和内源性酸负荷。

1、大多数（80%～85%）滤过的HCO₃^-通过Na⁺/H⁺交换泵的NHE3同工酶（90%）和质子泵（H⁺-ATP酶；10%）在近曲小管（proximal convoluted tubule，PCT）重吸收²⁸。

（1）PCT中的碳酸酐酶II（carbonic anhydrase II，CA II）促进胞质H₂CO₃分解为H⁺和HCO₃^-，从而提供质子分泌到管腔中。形成的HCO₃^-通过基底外侧生电碳酸氢钠协同转运蛋白SLC4A4（basolateral electrogenic Na⁺/HCO₃^-co-transporter）（也称为kNBCel）离开细胞。位于管腔内的CA IV可增强管腔分解H₂CO₃转化为CO₂和H₂O，可防止质子梯度的积累，从而减缓该过程。HCO3-重吸收的主要决定因素包括管腔HCO₃^-浓度、管腔pH值、管腔流速、管周CO₂分压（pressure of CO₂，PCO₂）以及管腔和管周血管紧张素II的浓度^28-29。CA II或CA IV活性缺陷或无活性³⁰，或SLC4A4基因突变³¹都可导致HCO₃^-重吸收受损，可能引起近端肾小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）。

（2）未在PCT重吸收的HCO₃^-通过Na⁺/H⁺交换泵的NHE3同工酶和生电质子泵在髓袢升支粗段重吸收，也通过生电质子泵和可能的电中性H⁺/K⁺-ATP酶在集合管重吸收^32-33。在肾脏酸化功能正常的情况下，很少有HCO₃^-经尿液排泄，空腹尿液pH值通常低于6.0。

2、新的HCO₃^-由PCT和集合管的共同参与产生^18,34。

（1）PCT中产生大量HCO₃^-，是NH₃生成的结果，其在尿液中以NH₄⁺形式排泄。谷氨酰胺经谷氨酰胺酶代谢生成NH₃和HCO₃^-。形成的HCO₃^-通过Na⁺/ HCO₃^- SlC4A4协同转运蛋白离开细胞²⁸。NH₃可被动进入管腔，也通过NHE3 Na⁺/H⁺交换泵以NH₄⁺的形式分泌³⁵此过程可能在血管紧张素II的影响下进行³⁵。NH₄⁺离开近曲小管，通过Na⁺/K⁺/2Cl^–协同转运蛋白在髓袢升支粗段重吸收，该过程增加了髓质中NH₄⁺和NH₃的浓度，从而导致浓度梯度，有利于NH₃进入集合管腔³⁶。

（2）与之前认为NH₃仅通过被动扩散进入该部位管腔的观点相反，最近的研究表明存在高度调节的主动过程。虽然NH₃可通过非离子扩散进入管腔，但似乎主要通过一种名为RhCG的恒河猴样蛋白转运，此种蛋白位于集合管腔膜上。分泌的NH₃随后变成NH₄⁺，导致尿液酸化³⁷。代谢性酸中毒会增加NH₃的产生，部分原因是pH值降低和糖皮质激素的产生增加³⁴。

3、由于整个肾单位形成的可滴定酸，新HCO₃^-也返回血液。

分泌到管腔中的质子大部分与HPO₄^2-结合形成H₂PO₄^-。通过这种机制返回血液中的HCO₃^-量取决于尿液的pH值（可达到的最低pH值是4.5～5.0）和尿液中排出的磷酸盐量；后者取决于磷酸盐的滤过负荷和肾小管对磷酸盐的重吸收分数。因此，这个过程不是一个非常适合改变HCO₃^-生成的过程。

4、进入集合管管腔液与NH₃和可滴定酸结合的质子通过H⁺-ATP酶¹⁹和可能的H⁺/K⁺-ATP酶分泌³³，此两种酶均位于α闰细胞的腔膜上。形成的HCO₃^-通过基底侧的Cl^-/HCO₃^-阴离子交换蛋白（anion exchanger，AE1）返回血液。

（1）pendrin蛋白是一种Cl^-/HCO₃^-交换蛋白，位于β闰细胞顶端表面，将HCO₃^-分泌到管腔内，从而减少净质子转运³⁸。代谢性酸中毒时pendrin蛋白的活性降低³⁹。

（2）质子泵转运H⁺的速率取决于插入顶膜的质子泵数量和集合管两端的电化学电位。集合管的电化学电位取决于不依赖Cl^-的Na⁺转运速率，而Na⁺转运速率又受到到达集合管的Na⁺数量和醛固酮水平（可增强Na⁺重吸收）的影响¹⁰。

（3）集合管对酸的排泄受到其他全身和局部因素的严格调控，包括血管紧张素II、钙敏感受体（calcium-sensing receptors，CaSRs）、细胞外Ca²⁺、pH和PCO₂¹⁸。

（4）H⁺-ATP酶、AE1和可能的H⁺/K⁺-ATP酶功能障碍和醛固酮水平降低或对其作用抵抗可导致净排酸量减少并导致远端肾小管酸中毒。然而，引起净排酸量减少更常见的原因是NH₃生成减少（与CKD相关），而不是H⁺-ATP酶、AE1或醛固酮的缺陷或降低^1,40。