C3肾小球病

1、C3 肾小球病

C3 肾小球病（C3 Glomerulopathy，C3G）是一种补体旁路过度激活介导的膜增生性肾小球肾炎（Mesangial Proliferative Glomerular Nephritis，MPGN）。C3G 在临床上表现多样，在肾脏组织上以补体 C3 沉积为主。根据肾小球基底膜中高电子密度带状沉积的存在与否，C3G 被进一步分为致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）和 C3 肾小球肾炎（C3 Glomerulonephritis，C3GN）¹。

2、致密物沉积病

致密物沉积病的特征表现为电镜下肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）致密层可见均质、飘带样电子致密物沉积，肾小管基底膜和肾小囊基底膜也可见类似表现。既往 DDD 等同于Ⅱ型 MPGN 的描述，但是，研究发现只有部分 DDD 的患者光镜表现为 MPGN，故目前业内仍以 DDD 为正式命名。

3、C3 肾小球肾炎

C3 肾小球肾炎属于罕见病，表现为肾脏免疫荧光下以 C3 沉积为主，免疫球蛋白和 C1q、C4 阴性或很少量沉积；电镜下电子致密物可沉积在系膜区、内皮下，部分可伴上皮下、肾小球基底膜内非连续性电子致密物沉积，但其与 DDD 的特征性的连续、均质、缎带样的电子致密物有显著区别。目前认为在 C3 肾小球病患者中，排除 DDD 后，均应诊断为 C3 肾小球肾炎。

原发性 C3G 的估计发病率为 1-3 例/百万/年。DDD 好发于儿童和青少年，也可见于成人，C3 肾小球肾炎起病年龄较 DDD 晚，二者男女发病没有差异。

C3 肾小球病的发生与自身抗体介导的补体旁路途径的酶复合物失调或其他补体途径蛋白有关，导致补体旁路的过度激活。

1、补体旁路的过度激活机制

补体旁路通过自主活化和正反馈机制放大其反应，但为避免过度活化，体内存在精细调节机制，主要通过调节蛋白如 I 因子、H 因子和膜辅助因子（membrane cofactor protein，MCP）来实现。这些调节蛋白能降解 C3b 防止其过度参与反应，其中 H 因子还可以抑制 C3 转化酶的形成和促进其衰变。补体旁路过度激活导致 C3 分解产物 C3b 的增加，其沉积在肾小球是引发病理改变的关键过程。肾小球上 C3 的沉积不仅标志着疾病的发生，而且在病理改变之前就已存在。C3b 的进一步活化导致 C5 分解，产生 C5a 和 C5b。C5a 具有强烈的致炎作用，而 C5b 参与形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC），这些因素共同参与肾脏的炎症损伤（图 1）。

2、致密物沉积病的发病机制

DDD 的发病与多种原因引起的循环中补体旁路途径 C3 转化酶（C3bBb）活性增强有关，包括 C3、B 因子基因突变致补体旁路 C3 转化酶活性增强，或产生增强旁路 C3 转化酶活性的自身抗体，或由于抑制补体旁路途径活化的能力下降等，从而产生大量补体活化产物沉积于肾脏，引起肾组织损伤。目前在 DDD 患者中已发现的补体旁路调节异常的原因如下：

(1) C3 肾炎因子

80 % DDD 患者 C3 肾炎因子阳性（C3Nef），C3Nef 是一种针对 C3bBb 的 lgG 型自身抗体，具有稳定 C3bBb 和拮抗 H 因子功能的作用；

(2) H 因子

H 因子功能缺陷（基因突变致血清中 H 因子功能缺陷或存在抗 H 因子的自身抗体）或 H 因子相关蛋白异常（CFHRZ-CFHRS 基因杂交/CFHRI 基因重复），其产物可拮抗 H 因子的功能而导致对补体旁路途径活化的抑制能力下降；

(3) C3 基因突变

C3 基因突变后形成的 C3 转化酶不再受到 H 因子调节；

(4) 抗 Bb 自身抗体

抗 Bb 自身抗体（与 Bb 结合后能稳定 C3bBb）补体活化产物在肾脏后沉积可引起肾小球基底膜致密层改变，具体机制尚不清楚，需要注意的是，补体旁路缺陷如 C3Nef 也可存在于正常人群，只有在一些诱因（如感染）的存在下或同时合并两种以上缺陷才会发病。

3、C3 肾小球肾炎的发病机制

与 DDD 相似，C3 肾小球肾炎的发病也是与补体旁路调节异常导致补体旁路途径过度激活、补体成分在肾小球沉积致病相关。目前在 C3 肾小球肾炎患者中已发现的补体成分异常包括：H 因子及 H 因子相关蛋白家族、I 因子、膜辅助因子（MCP，CD46）及 C3 等基因异常。另外，约有近一半的 C3 肾小球肾炎患者血清 C3Nef 阳性。