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维生素B12缺乏

文献评审 2026-01-07·最新修订 2026-05-13

廖丹颖审核专家
血液科华中科技大学同济医学院附属协和医院
丛佳审核专家
血液科首都医科大学附属北京同仁医院

基础知识

概述

维生素 B12 是一种水溶性维生素，主要膳食来源是动物源性食物和营养强化食品等，如红肉、肝脏、鱼和乳制品。成年人体内的维生素 B12 储备总量为 3-5 mg，其中约一半贮存于肝脏，主要从粪便排泄，也可在尿中排出。仅通过膳食摄入不足可在数年（如 5-10 年）内发展为亚临床缺乏状态¹。维生素 B12 缺乏能够在临床上引发疾病时，通常意味着 B12 已达到严重缺乏的程度。维生素 B12 缺乏的典型的表现为贫血，黄疸、舌炎和脊髓神经病。

1、血液系统疾病典型代表是巨幼细胞性贫血（叶酸或维生素 B12 缺乏引起，详见巨幼细胞性贫血）和恶性贫血（由于体内内因子缺乏或存在内因子抗体所致的维生素 B12 吸收障碍引起）。

2、神经系统疾病典型代表之一是亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD），详见脊髓亚急性联合变性。

生理病理

维生素 B12 的生理学

1、来源和体内存在形式

维生素 B12 含有金属元素钴，又称钴胺素（cobalamin），是唯一含金属元素的维生素，仅由微生物合成，酵母和动物肝含量丰富，不存在于植物中。维生素 B12 在体内的主要存在形式有氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和 5'-脱氧腺苷钴胺素，后两者是维生素 B12 的活性型。

2、吸收代谢途径

维生素 B12 吸收途径，可参见图 1。

(1) 食物中的维生素 B12 常与蛋白质结合而存在，在胃酸和胃蛋白酶的作用下，维生素 B12 得以游离并与来自唾液的触珠蛋白（haptocorrin 或 cobalophilin，HC，又称结合珠蛋白或 R 结合蛋白）结合形成 R-B12 复合物。

(2) 在十二指肠，R-B12 复合物经胰蛋白酶的水解作用游离出维生素 B12，释放出的维生素 B12 需要与由胃壁细胞合成的的内因子（intrinsicfactor，IF）紧密结合生成 IF-B12 复合物，才能被回肠吸收。

(3) 随后，IF-B12 复合物与回肠末端的 cubam（cubilin-amnionless）受体结合、内化，并释放至血浆中。

(4) 循环中的大部分 B12（70%-90%）均与触珠蛋白（HC）相结合，不能用于细胞中依赖于维生素 B12 的酶促反应。10%-30% 与转钴胺素（transcobalamin，TC，分为 TC-I、TC-Ⅱ或 TC-Ⅲ）结合，形成全转钴胺素（holotranscobalamin，HoloTC），即活性 B12，在血清中负责将维生素 B12 输送至细胞进行代谢³。

(5) TC-Ⅱ 与 B12 形成的复合物与细胞表面受体结合，进入细胞，在细胞内 B12 转变成羟钴胺素、甲钴胺素或进入线粒体转变成 5'-脱氧腺苷钴胺素（腺苷钴胺）。肝内还有一种 TC-I 可与 B12 结合而贮存于肝内。

3、维生素 B12 影响一碳单位的代谢和脂肪酸的合成

(1) 维生素 B12 是 N⁵-CH₃-FH_⁴转甲基酶（甲硫氨酸合成酶）的辅酶，催化同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）甲基化生成甲硫氨酸。维生素 B12 缺乏时，引起甲硫氨酸合成减少，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）升高。同时影响四氢叶酸的再生，组织中游离的四氢叶酸含量减少，一碳单位的代谢受阻，造成核酸合成障碍。由于 B12 和叶酸在一碳代谢中的协同作用而密切相关，这导致两者缺乏的临床表现高度相似。

(2) 5'-脱氧腺苷钴胺素是 L-甲基丙二酰 CoA 变位酶的辅酶，催化琥珀酰 CoA 的生成。当 B12 缺乏时，L-甲基丙二酰 CoA 大量堆积，血浆中甲基丙二酸（methylmalonic acidemia，MMA）浓度升高。因 L-甲基丙二酰 CoA 的结构与脂肪酸合成的中间产物丙二酰 CoA 相似，从而影响脂肪酸的正常合成。

维生素 B12 缺乏引发的代谢紊乱

1、当 B12 缺乏时核酸合成障碍阻止细胞分裂而产生巨幼细胞贫血。中性粒细胞通常会出现细胞核过度分叶，血小板无效生成且可能存在功能异常。除了髓内巨幼红细胞前体细胞凋亡导致的⽆效造⾎外，⽣成的红细胞由于红细胞膜蛋⽩异常⽽刚性增加，导致红细胞寿命缩短^4-5 30% 至 50%，由此产生溶血⁶。

2、由于甲基丙二酸（MMA）及同型半胱氨酸（Hcy）是两种 B12 依赖性反应的底物。维生素 B12 的缺乏回导致同型半胱氨酸的堆积，引起高同型半胱氨酸血症，增加动脉硬化、血栓形成和高血压的危险性。

3、维⽣素 B12 对于中枢神经系统发育和初始髓鞘形成以及其正常功能的维持至关重要。维生素 B12 的缺乏引起脂肪酸的合成异常从而影响髓鞘质的转换，造成髓鞘质变性退化，引发进行性脱髓鞘，可导致脊髓颈段和胸段背柱及侧柱脱髓鞘、偶发性颅神经和周围神经脱髓鞘以及脑⽩质脱髓鞘（即“联合系统疾病”或“亚急性联合变性”）。

病因

维生素 B12 缺乏通常由摄入不足、吸收障碍、利用障碍等病因引起，参见表 1和图 1。涉及维生素 B12 吸收、同化、细胞代谢和血浆转运等各种途径在内的复杂细胞库所涉及的基因多态性差异，会影响维生素 B12 缺乏发病的易感性^7-8。

表 1 维生素 B12 缺乏病因

主要分类	具体原因 / 举例
摄入不足	1.严格素食或肉类、乳制品摄入极低 2.对富含 B12 的食物过敏 3.难以获取或负担富含 B12 的食物 4.进食受限 5.母体缺乏 B12，导致母乳喂养的新生儿摄入 B12 不足
吸收障碍	胃源性（内因子减少或功能异常）： 1.萎缩性胃炎包括自身免疫性胃炎引起的恶性贫血 2.慢性幽门螺杆菌感染 3.胃酸分泌不足 4.全胃或部分胃切除术
	回肠吸收减少： 1.回肠切除术 2.寄生虫或细菌感染 3.其他小肠疾病：肠炎、热带口炎性腹泻、克罗恩病、麦胶性肠病及乳糜泻等 4.慢性胰腺疾病 5.盆腔/腹部放疗
	药物影响： 1.二甲双胍 2.抑酸药：长期使用质子泵抑制剂或 H₂受体拮抗剂 3.其他：秋水仙碱、某些抗惊厥药（苯巴比妥、扑米酮等）
	其他： 1.遗传病：Imerslund-Gräsbeck 综合征 2.HIV 感染 3.肠道菌群构成 4.吸烟、长期过量饮酒
利用障碍	长期接触氧化亚氮
利用障碍	遗传代谢缺陷（转钴胺素缺乏症、细胞内钴胺素代谢缺陷）

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摄入不足

1、严格素食饮食；

2、饮食结构中的肉类及乳制品极低，含维生素 B12 的食物摄入量低，如对某些食物（如鸡蛋、牛奶或鱼类）存在过敏反应的人群；

3、难以获取或负担富含维生素 B12 的食品，例如痴呆症或衰弱患者或患有精神健康疾病者、低收入人群；

4、进食受限，例如因进食障碍所致；

5、母体维生素 B12 缺乏，其母乳喂养的新生儿容易出现 B12 缺乏；

吸收障碍

维生素 B12 吸收障碍是成人维生素 B12 缺乏症的主要原因，在高收入国家和老年人中尤为常见^9-10^11-12¹³。

1、内因子减少

(1) 胃炎

1) 自身免疫性胃炎

是内因子缺乏最常见的原因，其免疫反应针对胃壁细胞的 H/K-ATPase，导致壁细胞进行性破坏和最终丧失，引起体内内因子缺乏或存在内因子抗体所致的 B12 吸收障碍，导致的恶性贫血和神经系统病变。在 30%-50% 的伴有维生素 B12 缺乏相关神经系统表现的患者中可检测到抗内因子抗体或抗壁细胞抗体阳性^14-15。研究显示慢性幽门螺杆菌感染可能通过 H⁺K⁺-ATP 酶的分子模拟引起宿主的免疫应答，通过 Fas 依赖性机制累及 CD4⁺T 细胞¹⁶，并导致胃黏膜损伤^17-18，这可能是自身免疫性胃炎导致恶性贫血的启动因素¹⁹。

2) 萎缩性胃炎

伴有胃酸分泌不足，导致与膳⻝蛋⽩质结合的维⽣素 B12 无法被有效释放，影响吸收²⁰²¹。这种情况在老年人中较为常见，估计约有 20% 的老年人可能受此影响²²²³²⁴。

(2) 胃部手术^25-29

全胃切除术或胃部分切除术，同样使内因子生成减少。如不补充维生素 B12，70% 的胃切除术患者可能在术后 12-24 个月出现维生素 B12 缺乏症^30-31。

2、回肠吸收减少

(1) 回肠切除术

(2) 病原体感染，寄生虫感染如鱼绦虫（即阔节裂头绦虫）感染，或细菌大量繁殖消耗维生素 B12。

(3) 其他小肠疾病：肠炎、热带口炎性腹泻、克罗恩病^32-34、麦胶性肠病及乳糜泻等。

(4) 慢性胰腺疾病：当胰腺功能障碍时，因 R-B12 复合物不能分解而排出体外，从而导致 B12 缺乏症。

(5) 盆腔或腹部放疗。

3、药物相关

(1) 二甲双胍

1) 降糖药二甲双胍的使用与血清维生素 B12 浓度降低存在因果关系^35-37，该效应最早可在用药后 3 个月显现，可能引发高同型半胱氨酸血症³⁸，导致神经病变发生率升高^39-40，且二甲双胍的日剂量与神经病变风险呈剂量依赖性关联³⁹。

2) 虽然补充维生素 B12 能提升二甲双胍使用者血清 B12 浓度^41-42，但其是否能降低神经病变风险仍不明确。

(2) 抑酸药

质子泵抑制剂⁴³和组胺 2 型（H₂）受体拮抗剂

(3) 其他药物

秋水仙碱、抗惊厥药，尤其是苯巴比妥、普瑞巴林、扑米酮或托吡酯⁴⁴

4、其他

(1) 在获得性免疫缺陷综合征和血清学阳性的患者中，维生素 B12 水平偏低，可能影响维生素 B12 吸收相关⁴⁵⁴⁶。

(2) Imerslund-Grasbeck 综合征：又名巨幼红细胞性贫血 I 型，是由于维生素 B12 的选择性吸收不良和近端肾小管蛋白的重吸收受损所致，分为 Ⅰ 型和 Ⅱ 型，分别由 CUBN 和 AMN 基因致病性变异所致，是一种罕见的常染色体隐性遗传病⁴⁷。

(3) 个体胃肠道微生物群的构成也可能会影响维生素 B12 的生物利用度⁴⁸。

(4) 研究显示长期过量饮酒、吸烟与维生素 B12 水平降低相关⁴⁵⁴⁹。

利用障碍

1、长期使用氧化亚氮

氧化亚氮（N₂0）也被称为“笑气”，即一氧化二氮，长期使用氧化亚氮作为娱乐性吸入剂可导致一种罕见但严重的维生素 B12 缺乏症。N₂0 会氧化 B12 分子中的钴，使其化学灭活。这种缺乏可能呈现突发性或隐匿性，表现为突发性神经系统损伤，但血清 B12 检测值可能正常^50-51。

2、遗传代谢病

(1) 转钴胺素缺乏症

是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由 TCN2 基因突变引起的先天性遗传疾病⁵²⁵³。转钴胺素（也称为转钴胺素 II）负责将维生素 B12 从血液运输到全身细胞内。当转钴胺素缺乏时，尽管血清维生素 B12 水平可能正常，但细胞内却缺乏维生素 B12，导致一系列临床表现⁵³。

(2) 细胞内钴胺素代谢缺陷

一组罕见的先天性钴胺素代谢缺陷导致同型半胱氨酸尿症和/或甲基丙二酸血症的常染色体隐性遗传病，加工 B12 的能力受损，累及神经系统和血液系统，出现一系列表现各异的临床症状。因为缺陷在于细胞内代谢而非吸收，血清维生素 B12 水平通常正常。

流行病学

1、年龄分布

维生素 B12 缺乏在任何年龄段均可发病，但在老年人中更常见。维生素 B12 缺乏在英国人群中的患病率呈现随年龄变化的趋势：在 60 岁以下人群中约为 6%，而在 60 岁以上人群中患病率约达 20%。其中 65–74 岁人群中的患病率约为 5%，而 75 岁以上人群则超过 10%。研究显示我国维生素 B12 缺乏率随年龄增长呈“∨”形，70 岁以上和 50 岁以下人群患病率增高⁵⁴。

2、地区分布

(1) 研究显示维生素 B12 缺乏在南方地区患病率为 11%，北方地区患病率为 39%⁵⁵；

(2) 2014 年在中国西北地区（陕西）10-49 岁女性的调查研究显示，维生素 B12 缺乏在农村女性总体患病率（52.0%）显著高于城市女性（31.6%）⁵⁶。

(3) 在拉丁美洲国家维生素 B12 缺乏率约为 40%，而在东印度成年人中高达 70%，可能与在印度等南亚国家宗教文化的影响下有较高比例的素食人群相关^57-59。

3、性别

(1) 2007 年研究显示维生素 B12 缺乏症南方男性缺乏率为 15%，女性为 8%；北方男性缺乏率为 47%，女性为 34%⁵⁵。

(2) 2021 年研究显示中国台湾 65-90 岁老年人中 7.2% 的女性和 12.0% 的男性血清维生素 B12 浓度偏低⁶⁰⁶¹。

诊断

诊断要点：1、临床表现（图 2）：①是巨幼细胞贫血的主要病因之一，进展缓慢，表现为乏力、心悸、疲劳等症状；典型体征为“柠檬黄肤色”（溶血性苍白+黄疸）；②B12缺乏可仅表现为神经系统损害（如认知障碍、神经病变、精神症状等），而无血液学异常；③其他：可致牛肉样舌、慢性胃肠道症状及自身免疫病共病；④婴幼儿表现为发育迟缓、肌张力低下、抽搐；妊娠期增加不孕、不良妊娠及新生儿缺陷风险。⑤高叶酸水平掩盖贫血但

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2026-01-07

1. Means R, Fairfield K. Clinical manifestations and diagnosis of vitamin B12 andfolate deficiency. Date [Internet]. 2021 Mar 26;

2. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368(2):149-160.

3. Golding PH. Holotranscobalamin (HoloTC, Active-B12) and Herbert's model for the development of vitamin B12 deficiency: a review and alternative hypothesis. Springerplus. 2016 May 20;5(1):668. doi: 10.1186/s40064-016-2252-z. PMID: 27350907; PMCID: PMC4899389.

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姚亚男