妊娠期蛋白尿

妊娠晚期孕妇尿蛋白排泄量比非妊娠时增多，一般不超过 0.3 g/d，此为生理性蛋白尿。这种生理性改变可在妊娠后 1 个月出现，对于健康的肾脏而言，这些变化在产后 42 d 可恢复至孕前水平¹。

为妊娠 20 周后新发的蛋白尿，血压正常且无其他子痫前期的症状或体征，是一种回顾性诊断。

妊娠 20 周后出现收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg，且伴有下列任一项：尿蛋白≥300 mg/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或在至少相隔 6 h 的两次随机尿液检查中尿蛋白浓度为 0.1 g/L（定性＋）²。

1、年龄较大、肥胖、接受体外受精或多胎妊娠的孕妇在临床上没有显性疾病的情况下，可能会出现超过既定阈值的蛋白质排泄³

2、发病机制

GFR 升高假说并不能完全解释正常妊娠时蛋白尿发生的时间和病理生理机制。在妊娠期间，肾小管重吸收能力的改变也可能在蛋白质排泄增加中发挥作用^4-5。

(1) 妊娠期间蛋白质排泄增加曾被认为是由肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）增加引起的，研究⁶发现蛋白尿的增加发生在妊娠的后半期，与肾小球滤过率增加到峰值的时间不对应；

(2) 另有利用右旋糖酐筛分方法的研究^7-9表明，正常妊娠时总蛋白排泄量的生理性增加与妊娠晚期超滤系数和肾小球基底膜通透性增加有关。

常见于妊娠期高血压疾病（如子痫前期、子痫等）、妊娠合并基础肾脏病（如慢性肾小球肾炎、IgA 肾病等）、妊娠合并其他慢性病（慢性高血压、糖尿病、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等）等。

1、妊娠期高血压疾病

患者由于肾小球动脉痉挛，使肾血流量及肾小球滤过量下降，加上肾小球内皮细胞肿胀，导致肾小球毛细血管闭塞，引起肾脏缺血、缺氧，可造成肾小球及肾小管的损害，使血浆蛋白漏出增多²。大量尿蛋白对肾小管有毒性作用，可加重肾小管损伤，导致肾脏受损加剧，进而出现更多的蛋白尿。

2、妊娠合并基础肾病

妊娠期间的生理代偿性肾小球高血流量和高滤过率可造成肾小球器质性损伤，使原有的肾小球病变加重。

(1) 妊娠合并 IgA 肾病

IgA 肾病是原发性肾小球肾炎最为常见的病理类型之一，IgA 肾病可以出现新月体和局灶节段肾小球硬化，其中新月体可以导致肾小球废弃，局灶节段肾小球硬化也可以导致肾小球废弃和肾小管损害，导致蛋白尿和血尿的产生，而蛋白尿和血尿的产生又可以进一步造成肾小管间质损害。

(2) 妊娠合并肾病综合征（nephrotic syndrome of pregnancy，NSP）

NSP 通常在子痫前期的基础上发生。多数学者认为，NSP 患者由于胎盘与肾脏有相同的抗原特性，导致滋养细胞抗体与肾脏抗原发生交叉反应，形成免疫复合物¹⁰。免疫复合物沉积在肾小球、子宫和胎盘的毛细血管，通过一系列的损害反应使肾小球损伤，基底膜通透性增加，大量蛋白漏出¹⁰。NSP 的免疫反应可能以肾小球毛细血管滤过膜损伤为主，滤过膜的损伤造成大量蛋白质丢失。

妊娠过程中，母体心排血量增加，全身血流重新分布，肾脏血流动力学变化较大，肾脏生理功能发生相应调整，包括肾血流量（renal plasma flow，RPF）及肾小球滤过率（GFR）增加、肾脏体积增大、尿路扩张等，进而导致蛋白尿的产生，同时可能会损伤肾脏¹²。

1、肾小球滤过率（GFR）

(1) 与非妊娠的水平相比，GFR 在整个妊娠期间保持比非妊娠水平高 50% 以上^13-16。

妊娠 5~7 周时 GFR 增加 50%，妊娠 16 周时肾血流量增加 75%。妊娠晚期孕妇肾血流量及 GFR 峰值可增加 40%~50%¹⁷。

(2) GFR 的增加可能是以下因素共同引起的。

1) 高血容量和血液稀释降低蛋白质浓度与胶体渗透压；

2) 肾血流量增加。

2、肌酐清除率

妊娠时肌酐清除率适度升高（至 110~150 mL/min）。肌酐清除率是估计肾小球滤过功能的最常用的方法，但这是最不精确的方法。这是因为肌酐除了经肾小球滤过清除外，还有部分从肾小管分泌。

1、妊娠期高血压疾病的病理基础是胎盘、绒毛发生异常变态反应，由于胎盘与肾脏有相同的抗原，滋养层细胞抗体与肾脏交叉反应导致免疫复合物沉淀于肾小球、子宫及胎盘毛细血管壁上从而引起体内一系列改变¹⁸。

2、子痫前期肾病病理表现

任红旗等¹⁹ 和孔耀中等²⁰ 分别对子痫前期肾病患者在终止妊娠后 7～240d、5～120d 行肾活检，均发现肾脏病理特征性表现以内皮细胞病变为主，为典型内皮细胞病。其他表现包括系膜细胞增多、系膜基质增加、周边袢双轨、肾小球局灶节段硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS），小管间质损害较轻¹⁹。随着终止妊娠时间的延长，内皮细胞增生、肿胀逐渐消退，常可在分娩后半年内完全恢复正常，合并 FSGS 可能使恢复延迟²⁰。

3、子痫前期蛋白尿的病理生理机制

(1) 早期研究方向：肾小球内皮细胞

1) 子痫前期蛋白尿的发病机制与肾小球改变、对蛋白质的通透性增加有关。与肾小球源性的其他类型蛋白尿一样，子痫前期的蛋白尿包括白蛋白等高分子量蛋白。随着电子显微镜技术的使用，观察到子痫前期伴有特征性肾小球内皮细胞空泡化和胞浆细胞器肥大²¹。肾小球体积增大并硬化（血供减少）、内皮细胞肿胀及系膜细胞肿胀（程度较轻），会导致毛细血管管腔狭窄或闭塞。Spargo 等人用目前广泛接受的术语“肾小球毛细血管内皮增生”来指代这些病变²²。

2) 后来发现内皮增生的病理表现不仅见于子痫前期孕妇，也见于无蛋白尿的妊娠期高血压孕妇，同样见于健康孕妇²³。因此近年来关于子痫前期肾损害的病理机制研究已经从肾小球内皮细胞转向足细胞^24-25。

(2) 近年研究方向：足细胞

1) 目前的数据表明，子痫前期孕妇尿中的足细胞数量高于妊娠期高血压孕妇或正常孕妇（图 1）^25-26。

2) 子痫前期的血管生成失衡可能在肾小球滤过屏障的足细胞和内皮细胞损伤的发展中起关键作用^27-28。

1足细胞及其裂孔隔膜的功能依赖于循环因子的生理浓度，循环因子有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其拮抗剂、可溶性受体 FMS 样酪氨酸激酶 1（soluble receptor fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）^29-31。在肾脏中，足细胞产生 VEGF，并且已经在内皮细胞和足细胞自身上发现了 VEGF 受体。因此，旁分泌和自分泌途径可以影响肾小球滤过屏障的完整性，并密切调控 VEGF 信号，以维持健康的肾小球^31-33。

2子痫前期患者血清中的 sFlt-1 和可溶性 Endoglin（soluble Endoglin，sEng）浓度升高，游离的 VEGF 和游离的胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）浓度降低，PlGF 是由 sFlt-1 结合并中和的促血管生成蛋白。

3在足细胞特异性 VEGF 敲除小鼠的动物模型中研究了 VEGF 与子痫前期患者的肾小球滤过屏障之间的联系，该模型显示肾小球内皮细胞肿胀和足细胞的足突融合^31,34。此外，动物研究发现，用 VEGF-121 代替有益，可以部分逆转肾小球病变并减少蛋白尿³⁵。