11β-羟化酶缺陷症

1、11β-羟化酶缺陷症 （CYP11B 缺陷症）是由于人类的细胞色素 P450 家族成员 11B 重组蛋白 （recombinant cytochrome P450 11B，CYP11B）活性不足引起的，严重患者缺乏皮质醇，而女性患者出现雄性化；属于先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中的较少见类型（占 5%~15%）。

2、背景知识

（1）CYP11B 有两种同工酶，即 CYP11B1（11β-羟化酶）和 CYP11B2（醛固酮合酶），两者为线粒体细胞色素 P450 单氧化酶，其合成之初均含有 503 个氨基酸残基，切除信号肽后生成含 479 个氨基酸残基的成熟蛋白。同时两者由 8 号染色体长臂（8q21~q22）上的两个基因（7 kb）编码，各含有 9 个外显子和 8 个内含子。两个基因具有高度同源性（外显子序列达 95%，内含子序列约 90%），两基因相距约 30 kb。同时两种酶蛋白的氨基酸序列有 93% 是相同的，其分子量分别为 51 kDa 和 49 kDa。

（2）在正常肾上腺内， CYP11B2 基因的表达水平低，而 CYP11B1 基因的表达水平高，CYP11B1 基因的转录受环磷酸腺苷（ cyclic adenosine monophosphate， cAMP）的调节，但在醛固酮瘤，CYP11B2 基因呈高表达。在原代培养的人球状带细胞中， 血管紧张素 II2 型受体（angiotensin receptor type 2，AT-2）明显增加 CYP11B1 和 CYP11B2 基因的转录。促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）对 CYP11B1 基因表达的刺激作用比 AT-2 强得多，但对 CYP11B2 基因的转录无影响。

（3）两种同工酶均能使 11-去氧皮质酮和 11-去氧皮质醇发生 11β-羟化，分别生成皮质酮和皮质醇。另外， CYP11B2 还可使皮质酮 18-羟化和 18-氧化而生成醛固酮。CYP11B1 的 8-羟化作用仅及 CYP11B2 的 1/10，故而不是合成醛固酮的主要酶。这提示 CYP11B1 主要在束状带催化皮质醇的合成，而 CYP11B2 主要在球状带催化醛固酮的合成。这种假说已在 CYP11B 缺陷症和皮质酮甲基氧化酶 II（corticosterone methyloxidase II，CMO II）缺陷症的临床研究中得到证实。

CYP11B 基因异常使 11-去氧皮质醇和 11-去氧化皮质酮（deoxycorticosterone，DOC）不能转化为皮质醇和皮质酮，但肾上腺性激素合成通路无障碍，因而合成过多雄激素，使女性患者表现男性化。由于过多的11-去氧皮质酮这一中间产物也具有盐皮质激素作用，故可导致高血压和低钾血症。

1、CYP11B1 基因突变

CYP11B1 基因突变导致皮质醇合成障碍，并由于 DOC 的堆积而引起高血压。祖籍在摩洛哥的以色列犹太后裔是本症的高危人群，其中几乎所有患者的 CYP11B1 基因均携带同样的错义突变（R448H），使 CYP11B1 的活性下降或丧失。

2、CYP11B2 基因突变

CYP11B2 基因突变导致醛固酮合成障碍，故有失盐表现。

3、CYP11B 基因重组

CYP11B1 基因和 CYP11B2 基因间发生重组所产生的杂合基因则可引起醛固酮合成调控的改变，使球状带变得对 ACTH 敏感而不再受肾素-血管紧张素 II 的调节，引起糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症特殊类型。

1、在 CYP11B 缺陷症患者中，11-去氧皮质酮（DOC）和 11-去氧皮质醇不能被进一步转化成皮质酮和皮质醇，皮质醇的合成减少， ACTH 分泌增加刺激肾上腺皮质的束状带增生，产生过足的皮质酮和皮质醇的前体物质。这些前体物质中的一部分通过 17α-羟化酶／17，20 裂链酶转而进入肾上腺性激素合成途径。皮质醇合成途径受阻，引起 11-脱氧皮质醇积聚，合成皮质酮的途径受阻导致 DOC 生成过多和高血压。

2、DOC 过多，DOC 的钠潴留作用较弱，故血钠可正常，而新生儿因相对性盐皮质激素抵抗而发生暂时性失盐症。此外， DOC 是一种弱的盐皮质激素，CYP11B 缺陷症 DOC 升高，故引起钠潴留和血容量增加，进而抑制血浆肾素活性（ plasma reactive activity，PRA），导致球状带醛固酮分泌减少。因而，可认 PRA 抑制是 CYP11B 缺陷症的特征性改变。

1、11β-羟化酶缺陷症（CYP11B 缺陷症）为 CAH 中的较少见类型，一般约占所有 CAH 病例的 5%~ 8%。

2、在以色列则高达 20%，在普通白人人群中，经典型 CYP11B 缺陷症的发病率大约为 1/10 万活婴，相应的杂合子发生率约 0.6%，基因频率为 0.003；以色列的发病率高达 0.14%~0. 20％ 活婴，相应的杂合子发生率为 2.3%~ 2.8%，基因频率为 0.012~ 0.014。这些患者可追溯到北非起源的犹太人家系，特别是来自摩洛哥和突尼斯的犹太后裔，该人群内近亲婚配率高。

3、非经典型 CYP11B 缺陷症的发病率目前尚不清楚，但估计与 21-羟化酶（21-hydroxylase ，CYP21）缺陷症的非经典型相似。

根据临床表现的程度，可以分为非经典型（迟发型、轻型）和经典型。