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药物相关性颌骨坏死

文献评审 2023-12-05·最新修订 2023-12-05

余自力审核专家
颌面外科武汉大学口腔医院
张鹏飞审核专家
口腔修复科哈尔滨市第一医院

基础知识

定义

1、药物相关性颌骨坏死（medication⁃related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）是指因恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用双膦酸盐类药物（bisphosphonates，BPs）、抗血管生成类药物或类固醇类药物等所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病。

2、结合 2022 年最新版 AAOMS 意见书和国内相关领域专家意见，中国 MRONJ 临床诊疗共识将其定义为¹：

(1) 正在或曾经接受过抗骨吸收药物治疗，以及单独或合并使用过免疫调节剂或抗血管生成药物；

(2) 颌面部存在死骨暴露，或可通过内/外瘘探及骨面持续 8 周以上；

(3) 无颌骨放射治疗史或颌骨转移性肿瘤疾病。

病因及发病机制

病因

1、引起 MRONJ 的常见药物（表 1）

表 1 引起 MRONJ 的常见药物

化学名称	商品名称	分类	作用机制	用药途径
唑来膦酸	密固达/天晴依泰/择泰	抗骨吸收药物	抑制破骨细胞	静脉
阿伦膦酸钠	固邦	抗骨吸收药物	抑制破骨细胞	口服
地舒单抗	普罗力/安加维	抗血管生成靶向药	RANKL 抑制剂	皮下注射
贝伐珠单抗	安维汀	抗 TK1 靶向药物	抗 VEGF	静脉
培唑帕尼	维全特	抗 TK1 靶向药物	抗 VEGFR	口服
阿帕替尼	艾坦	抗 TK1 靶向药物	抗 VEGFR	口服
伊马替尼	格列卫	抗 TK1 靶向药物	多靶点	口服
舒尼替尼	索坦	抗 TK1 靶向药物	多靶点	口服
甲氨蝶呤	茂样	免疫抑制剂	低剂量抑制免疫功能	静脉/口服
坦罗莫司	坦罗莫司	mTOR 抑制剂	抗 mTOR	静脉
依维莫司	飞尼妥	mTOR 抑制剂	抗 mTOR	口服

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2、相比于身体其他部位的骨组织，颌骨更易发生 MRONJ，这是由颌骨的解剖结构、生理功能及口腔微生物环境所决定。

(1) 颌骨的骨改建速度较其他部位的骨组织快，约为髂骨的 20 倍，因此药物更多在此处沉积。

(2) 颌骨血运丰富，BPs 及其他抗血管生成药物等可抑制骨骼血流和血管生长，易造成局部缺血，进而增加骨坏死风险²。

3、口腔与外界相通，具有复杂的微生态系统，口腔内常发生牙源性感染，如牙周炎、牙髓炎和根尖周炎。当受到拔牙等创伤时，口腔内菌群易引起局部感染，进而可能诱发 MRONJ。

发病机制

目前关于 MRONJ 的发病机制有多种假说，包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等³。

1、骨重建抑制学说：

颌骨改建基于成骨细胞与破骨细胞的功能耦连。BPs 及地舒单抗均抑制破骨细胞的功能，进而使成骨细胞功能亦受损、骨代谢紊乱，最终诱发 MRONJ。

2、血管生成抑制学说：

BPs 可抑制颌骨内血管生成，造成局部骨质缺血，经拔牙或其他牙科治疗等造成的创伤后最终诱发 MRONJ。此外，一些针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及相关通路的药物，如贝伐珠单抗等亦可诱发骨坏死，在一定程度上支持该学说。

3、口腔微生物感染学说：

颌骨仅靠一薄层黏骨膜与口腔中各种微生物相隔，极易由于轻微创伤而暴露于牙源性感染的环境中，进而引起 MRONJ。但该学说目前存在争议^4-5。

4、免疫抑制学说：

MRONJ 患者大多有长期糖皮质激素使用史、恶性肿瘤史或化疗史，处于免疫抑制状态。这种状态一方面可能是原发疾病及相应治疗导致的，另一方面也可能受 BPs 等药物的影响。例如，BPs 可能通过影响 NK 细胞及 T 细胞对机体免疫产生影响。

危险因素

MRONJ 高危因素包括药物相关性因素、口腔局部因素及全身因素等，这些因素可能单一作用，也可能协同作用⁶。目前推断可能的高危因素总结见表 2。

药物相关性因素

1、抗骨吸收及抑制恶性肿瘤骨转移的药物种类与 MRONJ 疾病进展密切相关。不同种类的治疗用药作用机制不同，其发病率及发病时间亦不同。药物联合应用也可提高发病风险。

2、不同给药方式亦可导致 MRONJ 的发病率不同，静脉注射 BPs 的患者发病率明显高于口服给药患者。除给药方式外，用药时间也是 MRONJ 的危险因素之一。MRONJ 术后复发率和用药时间也密切相关，使用唑来膦酸超过 18 个月，会增加 MRONJ 术后复发的风险⁷。

3、此外化疗药物或类固醇类药物的合并使用也会增加患病风险。糖皮质激素与抗骨吸收药物联合用药，可能会增加 MRONJ 的发生风险。

口腔相关因素

1、牙槽外科手术是 MRONJ 最常见的危险因素。在 MRONJ 患者中，拔牙被认为是易感事件（比例为 62%～82%）^8-10。接受抗骨吸收药物治疗的患者在接受其他牙槽外科手术（如牙种植手术）后也有发生 MRONJ 的风险。对使用抗骨吸收药物的癌症患者，则更应谨慎进行这些牙槽外科手术操作。

2、MRONJ 在上、下颌骨都可出现，出现在下颌骨的比率是上颌骨的 3 倍，亦可出现在双颌^10-11。戴用义齿与使用唑来膦酸的癌症患者 MRONJ 的风险增加相关。已存在的感染性口腔疾病（如牙周病或根尖周疾病）也被认为是 MRONJ 的风险因素之一¹²，在患有 MRONJ 的癌症患者中，50% 的病例存在感染性口腔疾病^11,13。

全身因素

1、因原发疾病（如恶性肿瘤、骨质疏松等疾病）造成的相关药物使用剂量是评估 MRONJ 风险的重要参数。恶性肿瘤因用药剂量较大，MRONJ 的发病率（＜5%）较骨质疏松（＜0.05%）显著提高。癌症类型不同，MRONJ 患病风险也不相同¹⁴^15-16。

2、除原发疾病外，疾病原发年龄及性别也是 MRONJ 的危险因素。其他系统性疾病，如高血压、贫血和糖尿病，也可能增加 MRONJ 的风险^11,17。

表 2 药物相关性颌骨坏死的高危因素

危险因素	内容
药物相关因素	药物种类：抗骨吸收药物、抗血管生成药物、免疫抑制剂、激素类药物、其他
	给药途径：静脉注射、口服、皮下注射
	药物应用时间、累计用量
口腔相关因素	牙科治疗史：拔牙、种植体植入术、牙周手术等
	牙外伤、不良口腔修复体损伤
	牙源性感染
	不良口腔卫生状况
全身因素	性别、年龄等
	原发疾病：多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨质疏松等
	其他治疗措施：化疗药物等
	不良生活方式：吸烟、肥胖、营养不良等
	其他全身状况：糖尿病、甲状旁腺功能亢进、慢性肾病、维生素 D 缺乏、低钙等

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流行病学

1、MRONJ 的发病率在不同国家之间有所不同，但近年来随着引起 MRONJ 相关药物在临床上的广泛应用，各国 MRONJ 发病率总体呈上升趋势。在口服药物治疗骨质疏松症的患者中，MRONJ 的发病率约为 0.02%-0.04%。

2、通过静脉注射治疗肿瘤骨转移的癌症患者中，MRONJ 的发病率显著升高，可达 0.7%-9%¹⁸。

3、女性人群中 MRONJ 发病率较高，可能是由于原发疾病（如骨质疏松症，乳腺癌）中女性患病率较高。

4、诊断 MRONJ 时患者的平均年龄为 65.2 岁，亦有 40 岁及以下患病的报道。

组织病理学

1、MRONJ 的病理学主要表现为骨坏死及骨髓炎。通常可见体积较大的死骨形成，死骨表现为骨细胞消失、骨陷窝空虚，死骨局部表面有时可见破骨细胞，死骨常被菌落、炎性肉芽组织或鳞状上皮包绕。死骨旁未发生典型坏死的骨组织呈明显骨髓炎表现，破骨及成骨活跃，骨表面见嗜碱性蓝色反折线，骨小梁间纤维、血管增生，组织水肿，大量淋巴细胞、浆细胞浸润。骨皮质表面反应性新骨形成（见图 1）。

2、MRONJ 病理表现可分为炎症区、骨硬化区、骨反应带，炎症区见游离死骨块；骨硬化区环绕炎症区，此区骨组织可见数量不等空骨陷窝，无血运或血运差；骨反应带位于骨硬化带和正常骨组织之间，成骨及破骨活跃¹⁹。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①主要体征：灰黄或灰黑色骨质暴露，边缘光滑或不规则；口内/外窦道形成；软组织红肿、疼痛、溃疡或剥脱（图 2）。②进展期表现：病变区持续性疼痛、麻木、间隙感染、开口受限、牙松动脱落及病理性骨折，可伴全身症状影响功能。③早期特点：缺乏特异性，可表现为非典型症状如上颌窦炎、颞下颌关节炎等。2、辅助检查：①影像学检查：MRONJ 不同阶段影像学表现各异（图 3），骨质硬化首先累及牙

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-12-05

1. 何悦,陈珩,安金刚,等. 药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J]. 中国口腔颌面外科杂志,2023,21(4):313-325. DOI:10.19438/j.cjoms.2023.04.001.

2. 主编张志愿.口腔颌面外科学[M].2012.

3. 王杞章, 刘济远, 潘剑 . 药物性颌骨坏死的研究进展[J]. 华西口腔医学杂志, 2018, 36(5): 568⁃572.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张艳、胡祥辉（北京协和医院）、王莉（徐州医科大学附属医院）