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心肌标志物

文献评审 2023-09-12·最新修订 2023-09-12
  • 邱茹洁审核专家
    心血管内科 武汉亚洲心脏病医院

基础知识

定义

心肌标志物是指心肌受损后释放至外周血并能够被持续检测到的蛋白质和（或）酶类物质，具有较高敏感性和特异性，对疾病的诊断、预后及疗效评估具有重要指导意义。

成人检测项目

肌红蛋白

肌红蛋白（myoglobin，Myo）在脊椎动物的横纹肌中浓度最高。肌红蛋白存在于心肌细胞的细胞质和氧化性骨骼肌纤维的肌浆中，也存在于平滑肌和肿瘤内皮细胞中，但浓度较低1。肌红蛋白基因也在多种肿瘤细胞系中表达，如乳腺癌、结肠癌、急性白血病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和非小细胞肺癌2。

肌酸激酶及其同工酶

肌酸激酶及其同工酶在淋巴中通过蛋白水解作用失活。肝肾功能异常不会显著影响 CK 的清除，且肌酸激酶不会从尿液中排出3-4。甲状腺功能减退会延迟 CK 的清除5。
1、肌酸激酶（Creatine kinase，CK），以往被称之为磷酸肌酸激酶，是一种存在于细胞内部的酶，在骨骼肌、心肌和大脑中含量最多；在其他内脏组织中也有少量分布。
2、肌酸激酶的同工酶
(1) CK 的同工酶是由两个亚基即 M 和 B 亚基组成的二聚体分子，这些亚基不同组合方式可以构成同工酶 CK-MM，CK-MB 和 CK-BB。BB 型同工酶存在于中枢神经系统，而 MM 型同工酶则是成人骨骼肌的主要成分6。
(2) 心肌中含有 15%的 CK-MB 和 85%的 CK-MM7。骨骼肌含有大约 1%~3%的 CK-MB8。高浓度的 CK-MB 同工酶几乎只存在于心肌中，血清中的 CK-MB 水平升高对心肌细胞壁损伤具有高度特异性和敏感性。
(3) CK-MB 是肌酸激酶的一种同工酶。肌酸激酶使磷酸肌酸脱磷酸化变成肌酸，提供三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）再生所需的能量。
3、CK/CK-MB 升高时间
心肌梗死症状出现后 3~6 小时，血清 CK 和 CK-MB 水平均升高；在 16 到 30 小时之间可达峰值。CK-MB 从血清中消失的速度显著快于 CK。例如，CK-MB 在 24~36 小时即可恢复正常，而 CK 水平升高可能持续长达 60 小时。这一“窗口期”提示，在症状发作后必须尽快检测 CK 和 CK-MB 水平，并在最初 48 小时内进行复测。心肌梗死后 CK-MB 的峰值水平占总 CK 的 15%~30%。
4、CK-MB 升高的原因
(1) 任何原因引起的骨骼肌和心肌细胞死亡都会导致 CK-MB 升高。除急性心肌梗死之外导致血浆中的 CK-MB 升高的原因有以下几种。
1) 在存在非典型 CK 亚型、巨肌酸激酶和腺苷酸激酶的情况下，可出现 CK-MB 假升高。然而，可以通过向检测试剂盒中添加相应试剂，来消除其他因素的干扰以避免得到假性升高的结果。
2) 心脏方面的病因：心肌炎、心脏手术可损伤心肌导致 CK-MB 的水平升高。
3) 外周来源：横纹肌溶解、肌炎、炎性肌病、创伤、药物（达托霉素、他汀类药物、抗逆转录病毒药物）。
4) 其他原因包括甲状腺功能减退症、肾衰竭、酒精中毒、妊娠和某些类型的恶性肿瘤。
(2) 为了区分心肌源性与骨骼肌源性的 CK-MB 升高，我们可以使用以下公式计算 CK-MB 相对指数（CK-MB relative index，CK-MB RI）。
CK-MB RI=CK-MB（ng/mL）/CK（ng/mL）×100%
  • CK-MB 相对指数<3%为骨骼肌来源，CK-MB 相对指数>5%则为心脏来源。然而，对于创伤及慢性骨骼肌异常患者的研究表明，CK-MB 相对指数不能区分 CK-MB 来源于骨骼肌还是心肌死亡9-11。因此，在有明确证据证明没有外伤及慢性骨骼肌异常，且高度怀疑急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的患者中，使用 CK-MB RI 可提高 CK-MB 检测的特异性。
5、CK-MB 参考范围
血清 CK-MB 的正常参考值为 3%-5%（总 CK 的百分比）或 5-25 IU/L。如果 CK-MB 的水平高于正常值的第 99 百分位数（5~25 ng/mL），则报告为阳性。CK-MB 必须与 CK-MB 相对指数一起报告，以增加检测的敏感性和特异性。

乳酸脱氢酶

1、心梗症状出现后 48 小时以上的患者应进行乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH），总酶和同工酶测定，寻找梗死后出现的总 LDH 升高和同工酶“翻转”的特征性表现（在总 LDH 水平升高的情况下，LDH-1 同工酶与 LDH-2 同工酶的比值≥1.0）。
2、LDH 峰值在梗死后 48~72 小时出现，并在 10~14 天内保持异常。
3、LDH 及其同工酶测定的假阳性结果并不少见。主要的原因包括血液样本溶血、心力衰竭引起的肝淤血和骨骼肌损伤。

肌钙蛋白

1、机制
(1) 肌钙蛋白是由 3 个亚单位（肌钙蛋白 T、肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 C）组成的一种异三聚体蛋白复合物，在骨骼肌和心肌均有表达，是肌肉兴奋收缩耦联中重要的结构蛋白，存在于骨骼肌细胞和心肌细胞的肌动蛋白丝中。
(2) 心肌细胞中心肌肌钙蛋白 I（cTnI）和心肌肌钙蛋白 T（cTnT）由单独基因编码，与骨骼肌细胞中的 sTnI 和 sTnT 完全不同。
1) cTnI 和 cTnT 特异地表达于心肌细胞中，在成人骨骼肌中不表达，心肌损伤或坏死时以单体和复合物等多种形式释放到外周血，是心肌损伤的生物标志物，测定其在血浆中水平的方法，以用于心肌梗死的诊断与评估。两者在 AMI 诊断中具有同等价值。
2) 在健康人群或心血管病患者体内，cTn I 和 cTn T 二者的分子结构、生物学和释放动力学各有特点12-14，对长期预后预测的准确性，hs-cTn T 可能优于 hs-cTn I15。
3) 大部分 cTn 结合在细肌丝上构成心肌细胞骨架，仅 2%~8%为游离形式存在于细胞质中。当心肌细胞坏死、凋亡、更新、细胞膜通透性改变以及膜泡形成时，肌钙蛋白被释放入血，并被足够敏感的方法检测到16。
2、结果
(1) 心肌梗死发生后，外周循环中最主要的形式是游离 cTnI、cTnT、cTnI‑cTnC 复合物，以及全分子量和低分子量 cTnT‑cTnI‑cTnC 三聚体。
  • 肌钙蛋白浓度在 AMI 症状发生后 4~6 小时开始升高，18~24 小时达到峰值，并于 72~96 小时仍可检出17-18。cTnT 会在心肌梗死后快速达峰，随后缓慢降低19。下降过程中（第 4~5 天），由于含 cTnT 的相关片段的进一步酶解而出现轻度二次升高，称为“双峰现象”。
(2) 在心肌损伤的情况下，未结合的肌钙蛋白首先被释放20-21。这种未结合的肌钙蛋白约占心肌总肌钙蛋白的 6%。
(3) 当存在结构损伤时，其余与肌动蛋白结合的肌钙蛋白则缓慢释放，导致血浆中肌钙蛋白升高的持续时间延长21-22。
3、检测方法
根据检测性能将 cTn 检测方法大致分为两类：即高敏和普通（图 1）。
(1) 普通检测
普通检测包括绝大部分即时检验（point-of-care testing，POCT）检测方法。
1) 基于 POCT 具有仪器小型化、操作简单化、结果报告即时化、不受时间与地点限制的特点，应充分认识其在 AMI 诊治时效性方面的特殊意义，建议在院前（救护车）、急诊科（室）推广使用并加强管理。
2) POCT 中 cTn 的分析敏感性可能欠佳，临床对检测的"阴性"结果应予以科学分析。
3) 采用 POCT 方式检测 cTn 有助于缩短检测周期23。选用 POCT 方式检测 cTn（包括 hs-cTn）的方法应该是定量的24-26。
4) 连续观察到 cTn 增高或降低（变化）是提高 ACS 诊断特异性的关键之一27-28，不能仅仅依靠单一的第 99 百分位值或 ROC 曲线的最佳点。动态观察两点间的变化率有助于提高 cTn 的 ACS 诊断价值（临床特异性）29-33。
5) 如果结果未见增高（阴性），应间隔 1~3 h 再次采血检测，并与首次结果比较，若增高超过 20%，应考虑急性心肌损伤的诊断。若初始两次检测结果仍不能明确诊断而临床提示 ACS 可能，则在 3~6 h 后重复检查34-36。
6) cTn 参考范围
1cTn 在表面健康人群中存在年龄、性别以及人种间差异37：男性 cTn 检测值高于女性；男性中高龄组 cTn 检测值高于低年龄组；国内实验室确立的参考范围与厂商说明书标准（主要源自美国和欧洲人群）存有明显差异。这些都表明建立适合于不同检测条件的参考范围十分必要，不宜简单地直接引用厂商提供的源于国外人群的数据38。但是在临床实践中是否应按照年龄、性别和人种差异设立 cTn 参考范围上限值，尚未达成共识39-40。目前研究认为，筛选条件越多，得到的参考范围上限值可能越低39-40。
2有关参考范围的研究近年来引起广泛重视40，虽然根据选择条件、人群和性别差异获得的 cTn 参考范围及上限值可能不尽相同，但是对同一人群是否有必要参照性别差异设定临界值现尚无定论。
a. Eggers 等41报告了表面健康老年组中男性的第 99 百分位值相比女性高出 1.3～2.6 倍。男性组与女性组的均值也不同。
b. 研究者提出41，采用固定临界值与各个性别组设定不同的临界值相比，预测 5 年发病风险未见明显差异。
c. 另有临床试验表明，适当下调判断值（低于第 99 百分位值）对于危险分层的价值更大，由此能够更为敏感地筛检出潜在危险人群，因而需重新评估应用第 99 百分位值实行危险分层的临床地位42。
(2) 高敏感检测
高敏感心肌肌钙蛋白（high-sensitive cardiac troponin，hs-cTn）是指用高敏感方法测定 cTn，其检测方法已在临床实践中广泛应用。
1) 高敏感方法已能在相当一部分表面健康人群中检测到 cTn15,37，这可能和心肌细胞的新陈代谢有关43。少量的心肌细胞凋亡持续于整个生命周期，这种凋亡现象与年龄变化相关；凋亡的心肌细胞会释放出 cTn。
2) 高敏心肌肌钙蛋白的检测比传统检测方法的敏感度和特异度更高，目前已在国内较大范围使用。hs‑cTn 检测技术可检出从心肌细胞胞浆内释放至外周循环血中的少量游离 cTn。有条件者，首选 hs-cTn 检测。
3) 2000 年、2007 年和 2012 年相继发布的 3 版心肌梗死定义文件12,39,44均指出，AMI 时的 cTn 临床判断值应该采用表面健康人群参考范围上限值的第 99 百分位值，而且要求这一点的检测 CV≤10%（主要为降低假阳性率45）；超出该临床判断值同时具有相应临床症状和/或心电图特征性改变的患者，需考虑诊断 AMI。
1cTn>99th 正常参考值上限（Upper Limit of Normal，ULN）提示心肌损伤，有诊断意义，但应注意非冠脉事件的 cTn 升高。若不能检测 TNI/T，应用肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）质量检测来替代，后者还可评价溶栓治疗效果、以及在 AMI 早期 cTn（hs-cTn）水平增高阶段评价有无再梗死或梗死病灶扩大。
2cTn（包括 hs-cTn）在 ACS 诊断时的检测时间要求：cTn 从标本采集、检测到报告临床医生的急诊 TAT 应控制在 60 min 之内23，这已成为全球心血管病和检验医学等相关专家学者的共识24-25,46-51。
3cTn（包括 hs-cTn）的检测结果应以 ng/L 作为报告单位：目前文献中的 hs-cTn 结果报告单位有多种，极易引起结果判读偏差，影响研究结果可比性。近年来专家建议应用符合国际单位制的 ng/L 作为 hs-cTn 的结果报告单位27,39,52。
图 1 肌钙蛋白检测方法比较示意图
图片预览
注：con-cTn：普通心肌肌钙蛋白；hs‑cTn：高敏心肌肌钙蛋白；

99th URL：第 99 百分位值参考上限；LoQ：定量检出限；LoD：检出限
4、干扰肌钙蛋白检测的影响因素（见表 1）
(1) 临床医师应充分了解外源性和内源性的干扰因素。
(2) 对于采用两种以上 cTn 检测方法的医疗机构，临床医师应充分了解检测方法间的差异。
(3) 临床医师对怀疑与临床症状不相符合的结果要第一时间与实验室沟通。
(4) 实验室应具有判断及处理假阳性或假阴性的能力，对于临床质疑要积极处理。
表 1 干扰肌钙蛋白检测的影响因素
影响因素假性升高假性降低备注
外源性因素
溶血-常见（≥500 mg/dl）-
纤维蛋白凝块或微颗粒-常见离心不充分（特别对于冻融的样本）；凝血功能障碍患者或抗凝治疗患者
不恰当的样本稀释-常见导管内采集的样本，如残液排除不充分，管道冲洗不彻底
室温保存时间常见（>6 h）--
检测“跳值”可见可见通常低于1%
标准曲线偏移可见可见-
试剂变质可见可见-
仪器异常可见可见-
仪器携带污染常见--
内源性因素
高胆红素血-常见（≥400 mg/dl）-
异嗜性抗体可见可见影像检查和肿瘤治疗中使用的鼠单克隆抗体；接触动物或其抗原；感染引起
磷酸化/去磷酸化--蛋白激酶A磷酸化cTnI N端的S23和S24；蛋白激酶C磷酸化cTnT N端的S2
高浓度碱性磷酸酶可见-仅对于采用碱性磷酸酶检测系统的方法学
自身抗体可见可见自身免疫性疾病，如类风湿因子；肌钙蛋白特异性自身抗体
巨肌钙蛋白复合物-可见TNNI2或TNNI3基因：可见100个以上核苷酸突变
肌钙蛋白编码基因突变-可见-
骨骼肌肌钙蛋白可见-慢性骨骼肌损伤严重者，胎儿骨骼肌蛋白重表达导致与心肌交叉反应；如果是急性严重骨骼肌损伤，可导致动态变化与急性心肌梗死相似；Pompe病
生物素-可见仅对于采用生物素链亲和素检测系统的方法学；正常膳食和日常补充复合维生素者（摄入量<0.3 mg/d）无影响；美发美甲、生物素治疗剂量者（摄入量>5 mg/d）可见假阳性
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儿童检测项目

心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）

1、cTn 在表观健康人群中存在年龄、性别和种族差异，各实验室检测体系也不同。虽然国际临床化学和实验室医学联合会制定了囊括当代大多数实验室检测适用的参考区间，但都局限于成人数据，且厂商提供的参考区间也都来源于欧洲成年人群53-54。因此，有条件的实验室应针对不同年龄段的儿童建立适用于自身检测条件的特异性参考区间。
2、儿童 cTn 水平往往高于成人，新生儿由于心肌细胞的生理性凋亡，cTn 在出生一年内先升后降55。早产儿由于明显的缺氧和（或）缺血，cTnT 明显高于足月儿56。此外，青少年男性 cTnT 水平略高于女性，该结果与成人相似57。相关研究报道了儿童参考区间，但由于参考人群的种族、年龄划分不同及实验室检测技术不同，各个研究结果不一致（表 2）53,57-59。在成人尤其研究有限的儿科领域，上述两者的临床应用与结果解读的差异尚不明了。

BNP、NT-proBNP

脑钠肽 B 型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、N 末端 B 型脑钠肽前体（N-terminal fragment prohormone Btype natriuretic peptide，NT-proBNP） 检测是诊断和治疗儿童急、慢性心衰的重要环节之一60。
1、临床上采用的检测方法有：电化学发光法（Roche 公司）、吖啶酯直接化学发光法（Abbott 和 Siemens 公司）、化学发光-碱性磷酸酶双抗体夹心法（Beckman 公司）以及化学发光免疫分析法（Mindray 公司）。此外，酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法由于低灵敏度和精密度限制了其应用61；免疫层析法简单、快速、便于携带，适用于床旁快速检测62。
2、由于 BNP 生物半衰期短（仅 18～20 min）、样本采集储存要求高，因此 NT-proBNP 的实验室检测性能优于 BNP。
3、新生儿生理性水丢失、心室容积和压力增高会导致外周血脑钠肽浓度升高，直至婴儿期逐步下降63。由于性激素对肾素-血管紧张素系统的调节作用，青春期脑钠肽水平有略微升高64。Mir 等65研究发现，脑钠肽在未成年不同性别人群中差异无统计学意义（表 2）。目前年龄对脑钠肽水平的影响较为明确，而性别差异仍存在争议，需进一步扩大样本研究。

心肌酶谱等传统标志物

1、传统的酶类标志物（天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶等）敏感性较差，组织特异性不理想，已逐步被替代。
2、肌酸激酶（creatine kinase，CK）及其同工酶（creatine kinase muscle B，CK-MB）水平随儿童年龄增长逐渐下降，可用于心肌损伤早期诊断。目前大多采用 CK-MB 质量法，避免了活性检测法假性增高的问题66。
3、肌红蛋白在心肌损伤后最先释放入血，可用于早期排除诊断。
4、目前电化学发光法具备灵敏度高、分析速度快、仪器操作简单、成本低等优点，已被广泛应用于临床实验室。

其他新型标志物

除上述标志物外，有学者探索了心脏型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，HFABP）、和肽素、半胱氨酸丰富血管生成诱导因子 16 等新型标志物。
1、H-FABP 作为一种心肌高度特异蛋白可迅速释放入血，血浆浓度呈规律性变化，是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）早期诊断的生化指标之一。
  • 其检测方法包括：具有良好的分析性能的乳胶微粒增强免疫比浊法，适用于常规临床实验室检测；荧光免疫层析法，一种快速、特异、敏感的 H-FABP 定量方法，操作性强；竞争性 ELISA，基于单克隆抗体进行定量检测；免疫传感器测定法，抗体固定和电极包被耗费大，不适用于临床等67。
2、和肽素为后叶加压素原 C 末端片段，体外性状稳定，不受血小板影响，可通过放射免疫法和 ELISA 测定68。
3、以上新型标志物大多联合肌钙蛋白和（或）脑钠肽在 AMI 和心衰的诊断和预后方面具有重要临床意义，但在儿科疾病方面的研究仍较少。
表 2 临床常用心肌标志物在儿童与成人应用方面的比较
分析物
hs-cTnT（ng/L）hs-cTnI（ng/L）
BNP（pg/mL）
NT-proBNP（pg/mL）
儿童
监测体系
Roche Cobas
Abbott Architect
Biosite
Roche Cobas
参考上线
0~6 个月：<93；
6 个月~1 岁：<21.1；
1~19 岁：<14.0（男性），<11.3（女性）58
1~19 岁：<33.669
0~30 d：<1585；
30 d~3 个月：<1259；
3~6 个月：<759；
6 个月~1 岁：<263：
1~3 岁：<173（男性），<158（女性）；
3~10 岁：<120（男性），<120（女性）；
10~15 岁：<120（男性），<115（女性）
15~18 岁：<100（男性），<107（女性）70
0~1 岁：<5 272；
1~19 岁：<21658
成人
监测体系
Roche Cobas
Abbott Architect
Biosite
Roche Cobas
参考上线
>18 岁：<16（男性），<9（女性）71>18 岁：<34.2（男性），<15.6（女性）71
45~55 岁：<40（男性），<73（女性）；
55~65 岁：<52（男性），<93（女性）：
65~75 岁：<67（男性），<120（女性）；
75~84 岁：<86（男性），<155（女性）72
20~25 岁：<42（男性），<105（女性）；25~30 岁：<52（男性），F<154（女性）；30~35 岁：<53（男性），<134（女性）；35~40 岁：<69（男性），<154（女性）：45~50 岁：<85（男性），<186（女性）；50~55 岁：<104（男性），<201（女性）：55~60 岁：<131（男性）<224（女性73
临床预期用途
（1）心肌损伤首选标志物，辅助诊断心肌梗死；（2）急性冠脉综合征的诊断、治疗、预后及危险分层；（3）预测溶栓效果；（4）急性心力衰竭患者进行风险分层（1）辅助诊断心力衰竭和监测轻度心脏功能障碍；（2）辅助评估心力衰竭的严重程度（3）用于急性冠状动脉综合征和心力衰竭患者的危险分级，也可用于左室功能不全患者的治疗监测
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诊断

诊断要点：1、成人临床应用：①肌红蛋白：心肌梗死早期敏感标志物，30分钟内升高，24小时排泄，用于早期排查；非特异性，不作为心梗诊断标准，适用于评估梗死面积与再灌注。②肌酸激酶（CK）及同工酶（CK-MB）：CK-MB→为心肌坏死高预测值指标，特异性优于CK；采样需在症状48小时内，间隔8~12小时监测，用于判断梗死进展；LDH→用于48小时后评估，总 LDH 水平升高、LDH-1/LDH-2比值
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2023-09-12

1. Koch J, Lüdemann J, Spies R,，et al. Unusual Diversity of Myoglobin Genes in the Lungfish. Mol Biol Evol. 2016 Dec;33(12):3033-3041. [PubMed: 27512111]
2. 4.Bicker A, Dietrich D, Gleixner E, Kristiansen G, Gorr TA, Hankeln T. Extensive transcriptional complexity during hypoxia-regulated expression of the myoglobin gene in cancer. Hum Mol Genet. 2014 Jan 15;23(2):479-90. [PubMed: 24026678]
3. Clark GL, Robison AK, Gnepp DR, Roberts R, Sobel BE. Effects of lymphatic transport of enzyme on plasma creatine kinase time-activity curves after myocardial infarction in dogs. Circ Res. 1978 Aug;43(2):162-9. [PubMed: 27320]
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