卵圆孔未闭

卵圆孔是心脏胚胎时期房间隔的一个生理性通道，位于胚胎期原发隔与继发隔的交界处，通常由原发隔的薄片样结构覆盖形成裂隙样异常通道，类似一功能性瓣膜。大多数人出生后 1 年达到解剖学闭合，3 岁之后仍未闭合者称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。大多数 PFO 患者无症状，但 PFO 的存在对健康或寿命有潜在危险。来源于全身静脉系统的栓子（包括血栓、空气栓、脂肪栓等）可通过 PFO 进入体循环，形成 PFO 相关综合征，包括 PFO 相关卒中（patent foramen oval associated stroke，PFO-AS）¹ 和 PFO 相关性非卒中性疾病（patent foramen oval related non-apoplectic disease，PFO-NAD），如偏头痛（migraine，MA）、减压病（decompression sickness，DCS）、斜卧呼吸-直立性低氧血症综合征（platypnea-orthodeoxia syndrome，POS）、睡眠呼吸暂停综合征和系统性栓塞等。

1、卵圆孔的生理结构

房间隔由原发隔、继发隔和房室间隔三部分组成。胚胎第 28 天，原发隔自心房顶部发生，向发育中的心内膜垫生长，二者之间的孔称为“原发孔”或称“第一房间孔”；在原发孔融合关闭之前，原发隔的顶部逐渐被吸收而出现“继发孔”，又称“第二房间孔”，借此孔左、右心房保持相通。继发隔是由心房顶部向内折叠而形成，紧邻原发隔右侧，于胚胎第 40 天左右起向下生长，呈新月状，其下缘围成卵圆孔。薄且柔软有弹性的原发隔在胚胎期呈瓣膜样位于卵圆孔的左侧，故又称为卵圆孔瓣。卵圆孔和继发孔构成成熟胎心的房间通道。胎儿期，经胎盘获得的含氧血自下腔静脉回流右心房，由下腔静脉瓣引导至房间隔卵圆孔，推开卵圆孔瓣经继发孔进入左心房，再运输到全身脏器。出生后左心房压逐渐升高，卵圆孔瓣被压向继发隔，卵圆孔功能性关闭。出生后 2 个月左右原发隔与继发隔解剖融合，卵圆孔处只有一层膜性的原发隔组织，形成房间隔最薄弱的区域，即卵圆窝，厚度约 2 mm²。2/3 的小儿在出生后 12 个月内卵圆孔完全封闭。如 3 岁以上卵圆孔仍未完全关闭，称之为 PFO（图 1）。PFO 的直径为 1~19 mm（平均 4.9 mm），其中 98% 的 PFO 直径为 1~10 mm³。梅奥诊所的尸检研究表明，卵圆形窝的瓣膜随着年龄的增长，PFO 的大小从 10 岁前的平均 3.4 毫米增加到 100 岁的 5.8 毫米⁴。

2、房间隔囊袋

原发隔与继发隔重叠处若仅一侧融合而另一侧开放，可形成盲袋样结构，称为“房间隔囊袋（atrial septal pouch）”，多数情况下囊袋开口向左心房侧（图 2），是潜在血栓形成部位并可能增加体循环栓塞风险⁵；部分开口向右心房侧（图 3），有报道房间隔穿刺操作并发症（房间隔夹层、穿孔）与此变异相关⁶。PFO 解剖结果使得原发隔和继发隔之间形成死角，使个体易于止血和形成血栓。任何使右心房压力增加超过左心房压力的情况都可能引起反常流动，并可能导致栓塞事件。

3、房间隔膨出瘤

若原发隔发育质量较差或较长，在卵圆窝处可形成瘤样膨出，是房间隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）形成的基础，此时发育不良的原发隔常不能与继发隔融合而合并存在 PFO。通常情况下左心房压高于右心房压，ASA 凸向右心房侧；右心房压高时凸向左心房侧；也可随心动周期和呼吸摆动，交替凸向右侧或左侧。ASA 的判断标准为凸向一侧深度超过中线＞10 mm 或左右摆动深度之和＞15 mm⁷（图 4）。

4、欧氏瓣

欧氏瓣（Eustachian valve）是胎儿期下腔静脉瓣退化不良的残留组织，PFO 合并过长欧氏瓣时（图 4），可因欧氏瓣阻止卵圆孔功能性关闭而增加矛盾性栓塞风险⁸。

5、希阿里网

希阿里网（Chiari network）是静脉窦右瓣的残余（图 5），可出现在右心房的不同部位，包括下腔静脉口和冠状静脉窦口附近，表现为丝网状结构，存在于 2%~3% 的普通人群中，与 PFO 和 ASA 相关⁹。

6、分流

典型 PFO 是位于房间隔前上部、右下-左上走行的原发隔与继发隔之间的潜在缝隙，通常情况下左心房压比右心房压高 3~5 mmHg，卵圆孔可呈功能性闭合状态，仅当右心房压升高超过左心房压时产生间歇性右向左分流（right to left shunt，RLS）。有些患者中，PFO 可呈类似隧道样的功能性开放状态，静息时左向右分流，而当右心房压升高超过左心房压时出现短暂 RLS；部分患者中，因心房扩张和重构导致继发隔前缘“拉伸”而与原发隔错位形成缺损，称为“拉伸型”PFO，分流方向同样取决于左心房与右心房间的压差⁷。DEFENSE-PFO 研究¹⁰中，静息情况下 41.7%~43.3% 的 PFO 患者无分流，51.7%~56.7% 左向右分流，5%RLS，1.7% 双向分流。总的来说，PFO 因解剖特征与左右心房间压差情况可表现为无分流、左向右分流、RLS 或双向分流，但所有 PFO 都会在右心房压升高超过左心房压时（如咳嗽、Valsalva 动作、容量负荷过重、肺血管疾病、呼气末正压）出现或间歇短暂或持续的 RLS。RLS 是 PFO 诊断的关键和 PFO 导致矛盾性栓塞的基础。

1、PFO 相关卒中的机制

PFO 导致的反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是心源性卒中的一种发病机制^1,11。PE 是指血栓通过 RLS 从静脉系统直接进入动脉循环而导致卒中、心肌梗死或外周动脉栓塞。近年的 RCT 结果证明，与单独抗血小板治疗等非特异性卒中预防策略相比，经皮 PFO 封堵术在预防缺血性卒中复发方面具有优势^12-15，表明通过 PFO 的 PE 是卒中的发病机制之一。

2、PFO 引起偏头痛的机制

(1) 微栓子假说

1) 当 PFO 引起心房水平出现 RLS 时，静脉系统内形成的微血栓进入左心房，随动脉血进入大脑，导致局部脑组织灌注不足，引起短暂性缺氧，诱发皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD），引发偏头痛¹⁶。微血栓引起的局部脑组织灌注不足，更易发生于后循环，比如枕叶皮质。相关功能部位的低灌注易引起视觉先兆，这与 PFO 相关性偏头痛中的 MA 更常见相一致。CSD 动物模型也证实，空气微栓塞引起短暂的低灌注，可触发 CSD¹⁷。

2) 当 PFO 引起 RLS 时，静脉血中的某些可能诱发偏头痛的物质，如 5-羟色胺、一氧化氮、降钙素基因相关肽等，未经过肺循环代谢降解而直接进入动脉系统，除引起脑动脉扩张外，还可直接刺激三叉神经，引起偏头痛发作¹⁸。有证据表明，PFO 封堵术后患者随访期间外周血 5-羟色胺水平降低 27.27%，与仅行单纯药物治疗者差异有统计学意义（P=0.0034）¹⁹。

(2) 致头痛因子分流

(3) 脑血流自动调节功能异常

在血压波动范围内，脑灌注可通过自动调节血管的收缩和扩张维持在一个相对稳定的水平。Guo 等 ²⁰ 证实，与无 RLS 的偏头痛患者相比，RLS 患者的脑血流速度和自动调节指数明显较低，提示脑血流自动调节功能受损，可能是联系偏头痛和 RLS 的潜在机制。

(4) 遗传因素

编码基因参与心脏发育的结构蛋白和转录因子的基因突变可能在一些 PFO 合并偏头痛的遗传过程中发挥作用。meta 分析的结果显示 MTHFR 677TT 基因型与 MA 风险的增加相关²¹。Szczygiol 等²²发现 PFO 在 MTHFR 纯合隐性基因型 MA 患者中的患病率显著增加，提示 PFO 和偏头痛可能有共同的遗传基础。

(5) 血小板激活

PFO 对血流的剪切力可激活血小板，使血小板释放活性代谢产物，引起偏头痛发作²³。

3、PFO 引起减压病的机制

(1) 减压不当可能引起 DCS，而 PFO 的存在，则增加了潜水员发生 DCS 的风险。潜水者按照规范的减压流程进行上浮，由于环境压力下降，可能在其静脉系统内出现气泡，大多数情况下，这些气泡可以被肺组织过滤。个别情况下，当静脉循环中存在大量气体栓子时，可能会出现剧烈而严重的症状，例如咳嗽、呼吸困难甚至肺水肿。当潜水者体内存在 PFO 时，则有可能由 RLS 而出现动脉气体栓塞，影响中枢神经系统。

(2) 伴有持续开放 PFO 的潜水员，生理条件下就会产生 RLS。潜水时平衡中耳压力，长时间的 Valsalva 动作也会迅速增加右心房压力；以及氮气气泡引起的肺栓塞，可导致肺血管阻力增加和右心房压力增加，使得 PFO 开放，RLS 增加。同时一些呼吸道的演习如深海潜水已被证明可改变胸内压力，一过性改变心房内压力阶差²⁴。

4、PFO 引起斜卧呼吸-直立性低氧血症的机制

尽管 POS 的确切发病机制不清楚，但临床发现大多数 POS 患者合并 PFO 或 ASD，且封堵 PFO 后可明显改善症状。因此，房间隔结构异常可能是 POS 发生的基本病理基础。POS 直立位时经 PFO 的 RLS 较卧位时大，同时需有许多加权因素共同作用，才能引起明显低氧血症，是一个非常复杂的病理生理过程。文献报道，引起 POS 的 PFO 需具有高危特征，同时合并其他病变，可能机制有^25-29：

(1) 心房压力梯度的变化

当右心房压力高于左心房压力时，可通过 PFO 或 ASD 发生 RLS，通常与右心室顺应性降低相关。可见于肺栓塞、心脏压塞、缩窄性心包炎、右心室心肌梗死、年龄相关性右心室僵硬、气胸和肺切除术后急性促发，引起慢性肺动脉高压或重度三尖瓣反流的任何慢性疾病，右心房黏液瘤或嗜酸性心肌病等。

(2) 血流“优先”理论

没有右心房高压，直立状态时房间隔水平扭曲，房间隔与下腔静脉关系改变，血流优先从下腔静脉直接流向 PFO，从右心房分流至左心房发生 RLS，形成 POS。可见于升主动脉扩张、胸椎后侧凸或右膈肌麻痹、持续的欧式瓣或 Chiari 网及房间隔下段脂肪性肥厚等。此外，升主动脉扩张会导致右房顺应性降低，房间隔和下腔静脉之间的角度变窄，更有利于静脉血流回流到缺损处。

(3) 肺切除术和肺部手术是最早与 POS 相关的疾病，两种机制均可发挥作用。此外，POS 多见于老年人，与随着年龄的变化，右房和左房之间相互的顺应性关系发生生理学的变化，使得右房比左房顺应性差，RLS 增多有关。

根据 PFO 解剖学特征，将 PFO 分为简单型和复杂型（表 1）³⁰，复杂型 PFO 与脑血管事件的发生和复发密切相关，更具临床意义。

1、人群患病率 20%~34%^31-32。在一项 965 例人体心脏解剖的研究中，PFO 的发生率为 27.3%，其中 30 岁及以下、31~80 岁、81~100 岁发生率分别为 34.3%、25.4%、20.2%³³。

2、美国数据：经胸超声心动图检查发现卵圆孔未闭（PFO）发生率为 10-15%。尸检研究显示，卵圆孔未闭的发生率为 27%⁴。这种差异可能是由于在尸检研究中能够直接观察到 PFO，而对比超声心动图依赖于对继发生理现象的检测。

3、与性别和年龄相关的人口统计

(1) 男性和女性中，PFO 的发生率和大小是相似的。

(2) PFO 的患病率随年龄的增长而逐渐降低，30 岁以下为 34%，30-80 岁为 25%，80 岁以上为 20%。

4、PFO 相关疾病的流行病学

(1) PFO 相关卒中约占缺血性卒中的 5%，18~60 岁患者患病率不低于 10%^34-35。

(2) 研究提示 PFO 人群偏头痛发生率是正常人群的 5.13 倍，偏头痛患者 PFO 发生率是正常人群的 2.54 倍，不明原因卒中合并偏头痛患者 PFO 发生率高达 79%³⁶。

(3) PFO 使减压病风险增加 2.5~5.6 倍^37-38，尤其是复杂型 PFO 与减压病风险增加有关³⁹。