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女性性早熟

文献评审 2023-10-11·最新修订 2023-12-11

陆小溦审核专家
妇产科上海交通大学医学院附属新华医院

基础知识

定义

1、青春期为第二性征开始发育和获得性生殖能力的时期。女性第二性征发育以乳房发育为主，继而出现阴毛、腋毛。月经初潮通常晚于第二性征发育，此时已具有生育能力。

2、性早熟（precocious puberty）是指任何一个性征出现的年龄早于正常人群平均年龄的 2 个标准差（standard deviation，SD）。根据我国新版的《中枢性性早熟的诊断与治疗专家共识（2022）》，女性性早熟定义为在 7.5 岁以前出现第二性征发育或 10 岁前月经来潮¹。

病因和发病机制

根据下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamo pituitary gonadal，HPGA）功能是否提前启动通常将女性性早熟分为中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）、外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）和不完全性性早熟。

中枢性性早熟（又称促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）依赖性性早熟、真性性早熟或完全性性早熟）

1、一些病变或目前尚未明了的因素过早激活下丘脑-垂体-性腺轴，启动与正常青春期发育程序相同的第二性征的发育，即引起卵巢内卵泡过早发育而致性早熟，除第二性征发育较早出现外，有排卵并且具有生殖能力。

2、GnRH 依赖性性早熟病因可有器质性病变所致，也可以是全面检查未能发现任何相关病因（详见表 1）。

表 1 中枢性性早熟的常见病因

分类		病因
特发性中枢性性早熟		不明
继发性中枢性性早熟	中枢神经系统异常	肿瘤或占位性病变（下丘脑错构瘤、分泌促黄体素的腺瘤、星形细胞瘤、胶质瘤和/或伴神经纤维瘤等）中枢神经系统感染获得性损伤：外伤、颅脑手术后、放化疗等先天发育异常：如蛛网膜囊肿、脑积水、中隔发育不良、鞍上囊肿和脑发育不良等
	其他疾病（继发于）	先天性甲状腺功能低下先天性肾上腺皮质增生症 McCune-Albright 综合征家族性男性限制性性早熟
	遗传因素	Kiss-GPR54/MKRN3、DLK1、Lin28b/Let-7 等基因突变，某些综合征

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外周性性早熟（又称非 GnRH 依赖性性早熟、假性性早熟）

1、并非下丘脑-垂体-性腺轴过早激活，而是为其他途径促使第二性征提前发育而引起，仅有部分性征发育而无性功能的成熟，其性早熟症状是某种基础疾病的临床表现之一，并非一种独立疾病。

2、非 GnRH 依赖性性早熟根据是否出现异性特征（如女性出现阴蒂肥大、多毛、胡须、喉结、声音低沉等男性特征）分为同性性早熟和异性性早熟（详见表 2）。

表 2 外周性性成熟的常见病因

同性性早熟	McCune-Albright 综合征
	卵巢肿瘤（如颗粒细胞/卵泡膜上皮细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜上皮瘤/癌、环状小管性索瘤伴 Peutz-Jeghers 综合征等）
	肾上腺肿瘤（分泌雌激素）
	外源性雌激素摄入（如误服避孕药、外用含雌激素制剂）
异性性早熟	先天性肾上腺皮质增生症
	肾上腺肿瘤（分泌雄激素）
	产生雄激素的卵巢肿瘤
	外源性雄激素摄入

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不完全性性早熟（又称部分性性早熟）

指患儿有第二性征的早现，但性征发育呈自限性（包括乳房早熟、阴毛早熟）及单纯月经初潮提前而无其他青春期发育的表现。青春期启动的确切机制至今尚未能完全明确，近年提出青春发动有多因素参与调控，在发生了多层次的对 GnRH 发生器的网络性激发，致使抑制‑兴奋性因子间的平衡状态 “调拨”了启动性发育的生物钟，可导致 CPP 发生。

流行病学

1、性早熟的发病率和患病率有种族差异。

2、近年各国的调查资料显示青春期启动年龄呈现年代提前趋势，尤其女孩乳房发育和初潮年龄的提前趋势更为明显。儿童外周性性早熟发病率逐年增高，但目前尚缺乏全球范围内的确切发病数字。国外报告性早熟的发病率约为 1/5000，女孩为男孩的 5-10 倍²。PPP 可占性早熟总病例的 20%³。

病理生理

1、正常青春期发育

(1) 正常的青春期发育遵循特定顺序并呈持续进展状态直至发育成熟。正常女孩青春发育一般是以乳房发育为初始征象，仅少数（10%-16%）以阴毛发育先呈现。阴毛可单独受控于肾上腺皮质的雄激素，与性腺轴无关，故与乳房发育可以是分离的⁴。一般在乳房发育 2-3 年后初潮。第二性征发育的成熟度通常以 Tanner 分期表示（表 3）^5-6。

(2) 青春期另一事件是青春期生长加速（pubertal growth spurt），但同时也伴随骨骺生长潜能的消耗，骨龄增长和骨骺逐渐闭合。女孩一般于乳房开始发育后 1-2 年时（B3 期）达到身高增长峰值（peak height velocity，PHV），为 6-11 cm/年，平均 8.5 cm/年，历时 1 年左右，至初潮时开始减速，但少数 PHV 可出现在初潮当年。

表 3 第二性征发育成熟度分期（Tanner 分期）

Tanner 分期	乳房（B）	阴毛（P）
Ⅰ期	未发育态，乳房平坦（B1）	青春期前期状态，无阴毛（PH1）
Ⅱ期	乳房呈芽胞状隆起，其外缘在乳晕内或略超出乳晕，腺结可有轻微触痛，乳晕无着色，乳头未增大（B2）	有少量浅色、直面稀疏分布的阴毛，要仔细分辨才可见。女孩在大阴唇上（PH2）
Ⅲ期	乳房和乳晕进一步增大，乳房和乳晕在同一丘面上，乳头开始增大突起于皮面，乳晕开始着色（B3）	毛色加深、增粗，变长并卷曲，向上扩展至耻骨联合（PH3）
Ⅳ期	乳房和乳晕继续增大，乳晕明显着色，并可见乳窦小丘，乳晕在乳房上形成第二个丘面隆起，乳房显著增大（B4）	阴毛明显增多，其粗细和长度已似成人，但分布女孩限于阴阜（PH4）
Ⅴ期	乳房完全发育，如成人状，乳晕第二丘面消失（B5）	特征已如成人状，女孩呈倒三角分布（PH5）

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2、性早熟

(1) 性早熟女童受体内性激素影响，体格增长过早加速，骨骺融合提前，使最终的成人身高低于按正常青春期发育的同龄正常儿童的身高，且性早熟儿童性征发育提前，但心理、智力发育水平仍为实际年龄水平，即过早的性征出现和生殖器官发育会导致未成熟孩子的心理障碍⁷。

(2) 部分病例骨龄过早闭合导致终身高偏矮、肿瘤等原发病因如不及时治疗干预甚至可危及生命。

(3) 此外，外周性性早熟虽无 HPGA 的启动，但体内性激素持续刺激可使骨龄快速进展，提早达到甚至超过青春期启动的骨龄，即便消除病因，也可能出现继发性中枢性性早熟⁸。

分类

性早熟按照发病机制分为以下几类：

1、中枢性性早熟

(1) 特发性 CPP：继发于中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。

(2) 继发性 CPP：可由外周性性早熟转化而来。

2、外周性性早熟

(1) 同性性早熟；

(2) 异性性早熟。

3、不完全性性早熟

(1) 单纯性乳房早发育；

(2) 肾上腺功能早现；

(3) 单纯性阴毛早现；

(4) 单纯性早初潮。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史：关注性发育起始时间、外源性激素接触史、神经系统症状、家族青春发育年龄及头颅放疗/外伤史。②症状：女性7.5岁前出现第二性征（乳房发育、阴毛、月经）为性早熟；中枢性占80%以上，发育顺序同正常青春期；外周性发育无序，可伴肿瘤或先天性疾病；不完全性表现为单一性征提前。③体格检查：评估Tanner分期、身高体重、盆腔包块、皮肤色素沉着或男性化体征。2、辅助检查：①实验室检

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-10-11

1. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)[J].中华儿科杂志, 2023, 61(1):16-22. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220802-00693.

2. 中华预防医学会（CPMA）.女性性早熟的诊治共识[J].中国妇幼健康研究,2018,29(2)

3. ParentAS, TeilmannG, JuulA, et al. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration[J]. Endocr Rev, 2003, 24(5):668-693.DOI: org/10.1210/er.2002-0019.

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排序不分先后

王莉（徐州医科大学附属医院）

基础知识

定义

病因和发病机制

中枢性性早熟（又称促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）依赖性性早熟、真性性早熟或完全性性早熟）

外周性性早熟（又称非 GnRH 依赖性性早熟、假性性早熟）

不完全性性早熟（又称部分性性早熟）

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