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急性和亚急性特发性间质性肺炎

Acute and subacute idiopathic interstitial pneumonias

文献评审 2021-08-02·最新修订 2023-02-27

于百全审核专家
呼吸科哈尔滨医科大学附属第二医院
张达成审核专家
呼吸科南方医科大学第三附属医院

基础知识

定义

1、特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIP）可能具有急性或亚急性表现，在前期亚临床或未被发现的慢性 IIP 中也可能发生急性加重。急性或亚急性IIP也被描述为急性至亚急性呼吸衰竭和胸部高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）双侧浸润性阴影的病例中的快速进行性间质性肺炎（rapidly progressive interstitial pneumonia，RPIP）¹。RPIP 病程迅速，诊断方式通常不理想，而且预后一般较差。

2、特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）

（1）AE-IPF 定义

1）关于 AE-IPF 的定义尚未达成共识。

2）然而，日本自 2004 年起就已修订 AE-IPF 的日本标准²，并于 2007 年发布了拟议的国际共识标准³。两个定义具有相似的标准，但存在一些差异。

① 首先，基于影像学和/或组织学改变与 UIP 模式一致的 IPF 并发诊断。因此，仅通过组织学普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）+弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）模式即可诊断 AE-IPF。然而，对于那些在 HRCT⁴上显示组织学 UIP+DAD 而没有 UIP 模式背景的案例知之甚少。没有关于这些幸存者是否真的有与 IPF 相符的慢性临床病程的数据。

② 其次，低氧血症的恶化包含在日本标准中，但未包含在共识声明中。低氧血症或气体交换恶化是 AE 众所周知的临床特征，并被纳入多项临床试验。然而，很多存在明显恶化可能的病例因为没有先前数据而被排除在共识标准之外。

③ 第三，推荐气管内抽吸或支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）用于调查潜在感染性病因，但日本定义中不包括它，因为气管内抽吸或 BAL 有时难以实施，由于担心严重呼吸衰竭和/或疑似 AE 的晚期 IPF 患者病情恶化。

（2）临床试验中 AE-IPF 的各种定义

1）IPF 的 12 项临床试验使用了 AE-IPF 的若干修改标准^5-16。

① 在所有研究中，除一项研究外，持续时间被定义为一个月、4 周或 30 天之内。另一项研究将其定义为在几周内。

② 至于放射学标准，一半的研究接受了新的 X 线实质毛玻璃异常。

③ 八项研究中的低氧血症标准包括 PaO₂ 下降≥10或8托。

④ 由于胸部 X 线对实质密度升高的评估不如 HRCT 敏感， HRCT 是疑似 AE-IPF 的关键诊断方法。既往的研究表明，对于疑似 AE-IPF 患者，HRCT 的可用性各不相同：西地那非研究中为50%（9/18）¹⁰，日本吡非尼酮研究中为86%（12/14）¹⁷。

2）此外，即使在临床试验中，不充分的对于疑似 AE-IPF 的评估，在极少数患者中进行；由于中央分析的数据不足，35%（31/88）报告的 AE-IPF 病例被诊断为无法分类的急性恶化¹⁸。鉴于 AE-IPF 的关键预后，充分和精确的诊断评估是必不可少的。

（3）新范例

1）尽管 AE-IPF 最初被定义为没有已知病因的急性呼吸恶化，但据报道，类似的事件是由几个可识别的因素引发的，包括感染、误吸、药物、胸外科手术、空气污染等^19-22。

2）此类疾病显示具有与特发性 AE-IPF 相似的预后。因此，有人提议将所有这些疾病都称为 AE-IPF^23-24。这是合理的，可以让人们更广泛地了解触发因素，但在将它们归在一类时也应该谨慎，因为对于未知和已知病因的情况下，预防或治疗策略应该相同还是不同，知之甚少。

3）大多数先前报告的 AE-IPF 患者都是病因不明的患者。在临床实践中，尽可能全面和精确的评估对于疑似 AE-IPF 至关重要。

病因

1、在2002年的 IIPs 分类中，AIP 被定义为快速进行性间质性肺炎，其组织学特征是如前所述的急性和/或机化性DAD²⁵。AE-IPF 的病理学最常显示 DAD 叠加在 UIP（普通型间质性肺炎）上；因此，AEIPF 和 AIP 被认为是不同的疾病^3,26。

2、AE-IPF 是原发疾病过程的加速还是代表一种隐匿且未被识别的触发因素（例如病毒感染和误吸）尚不清楚²⁷。

3、几项研究表明，AE-IPF 的特点是 II 型肺泡上皮细胞损伤和/或增殖增加以及凝血异常^19,28。

4、虽然 AE-IPF 病因不明，但一些研究表明，病毒感染、吸入、药物和胸外科手术^19-21,29可能引发与 AE-IPF 相同的急性呼吸恶化。AE-IPF 是 IPF 潜在纤维增殖过程的加速，还是叠加在已经纤维化的肺上的隐匿性或已知急性直接应激或损伤的后遗症，是一个需要进一步研究的问题³。

分类

急性或亚急性 IIP 包括急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）、隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）和AE-NSIP。

Hamman-Rich综合征和急性间质性肺炎

1、AIP（也称为Hamman-Rich综合征）是一种罕见的严重肺部疾病，其特征是症状起病快、病因不明和肺部组织病理学检查显示DAD（弥漫性肺泡损伤）³⁰。

（1）最古老的AIP报告是Hamman和Rich于1935年发表的，他们在其中描述了肺的爆发性弥漫性间质纤维化³¹。后来，它被称为Hamman-Rich综合征。

（2）1986年，Katzenstein和Myers报告了8名急性呼吸衰竭患者，并在肺组织病理学检查显示进行性DAD（弥漫性肺泡损伤），并将这种情况命名为AIP，与慢性间质性肺炎（interstitial pneumonia，IPF）区分开来³²。

（3）1990年，Olson和Colby重新评估了Hamman-Rich综合征，并表明AIP与Hamman-Rich综合征相同³³。

（4）2000年，美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）正式承认AIP与特发性肺纤维化不同³⁴。如果背景纤维化显示出普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的特征，则排除AIP的诊断，并应考虑潜在IPF急性加重的可能性³⁰。

2、AIP是一种病死率高达50%或更高的疾病。

（1）然而，存活下来的患者可能会完全康复，并且长期预后良好³⁵。有些人会出现复发或慢性进行性间质性肺炎³⁵。

（2）AIP的死前诊断需要肺活检，但在实践中通常很难进行。活检显示急性和/或组织形式的DAD，与ARDS无法区分。因此，在以往的研究中，AIP被认为是特发性ARDS。

（3）最近柏林的ARDS标准将ARDS的前驱期定义为少于一周。然而，据报道，AIP或机化性DAD将在几个月内出现^1,33,35。目前不排除前驱期较长的AIP，柏林定义排除ARDS。在AIP的早期渗出期，HRCT显示双侧斑片状磨玻璃影（ground-glass opacities，GGO），通常伴有依赖肺实变^36-37。AIP的后期组织阶段与支气管血管束变形和牵拉性支气管扩张有关。HRCT对异常程度的评分与死亡率独立相关³⁸。

隐源性机化性肺炎

1、隐源性机化性肺炎（以前称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎或BOOP）是一种IIP，表现为不同程度的咳嗽和呼吸困难的亚急性疾病^39-41。

2、HRCT以胸膜下、在支气管束周围呈现斑片状改变并且常表现为游走性和GGO^42-43。组织学结果显示OP（机化性肺炎）的特征是被称为Masson小体的肉芽肿组织，充满肺泡并扩散到肺泡管和终末细支气管。

3、大多数患者口服糖皮质激素后完全康复，但复发很常见⁴⁴。一些报告已经确定了一个亚组的OP患者，尽管长期治疗仍未完全消退。其中一些病例的特征是进行性间质纤维化，伴有或不伴有OP反复发作^45-47。

4、一些快速进展的且结果不利的OP病例报告已经发表。Cohen等描述了10名因OP导致快速进行性呼吸衰竭并进展为死亡或终末期肺病的患者⁴⁸。需要进一步调查OP的组织学图像是否可能是早期急性肺损伤的表现，可迅速消退或进展为肺泡间隔炎症、终末期纤维化和蜂窝状⁴⁸。

非特异性间质性肺炎

1、NSIP一词于1994年首次用于描述无法轻易归类为IIP中认可的主要症状一的案例^49-50。在2008年的ATS研讨会上，重新定义和总结了NSIP的诊断标准⁵¹。

2、特发性NSIP随后被接受为一种特定的临床病理实体，被归类为慢性纤维化IIP。然而，偶尔会遇到具有急性和亚急性临床病程和组织学NSIP模式的患者^1,52-53。

3、一些研究人员报告说，NSIP患者急性或亚急性临床病程具有组织学OP模式以及NSIP模式⁵⁴。尚不清楚此类病例是否仍可诊断为NSIP或OP，或应归类为另一种疾病实体（例如，伴随纤维化的机化性肺炎的变体），或仅称为无法分类的IIP³⁰。

4、在快速进行性间质性肺炎中，据报道区分“OP或NSIP”与“DAD或DAD+UIP”很重要，因为前者的存活率高于后者¹。然而，还需要进一步的研究来阐明组织学分类在特发性急性和亚急性IIP中是否至关重要，来阐明急性或亚急性IIP在组织学上与NSIP符合，使之可能成为NSIP的一个临床诊断。

IPF急性加重

1、AE-IPF的特征是在IPF慢性临床过程中新出现的GGO/实变和急性呼吸恶化^3,55-56。

2、AE-IPF首次被发现并且主要发生在IPF中，但也见于其他纤维化IP，如NSIP、慢性HP（CHP）和结缔组织病（CTD）-IP^27,57-58。

3、AE-IPF于1993年首次在英文文献中报道⁵⁵，但在2002年，“急性加重”一词首次用于IIP共识分类的官方声明中²⁵。随后在2007年提出了AEIPF的共识定义⁵⁷。临床试验中IPF临床过程的报告揭示了IPF存在急性呼吸恶化的情况，支持并增强了对AE-IPF的认识⁵⁹。目前，AE-IPF已成为间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）领域的知名且至关重要的概念^3,26。

急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）

1、据报道，急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）是一种与ILD急性或亚急性病程相关的组织学类型，不同于DAD、OP或嗜酸性粒细胞性肺炎（eosinophilic pneumonia，EP）的经典组织学模式⁶⁰。

2、AFOP模式可发生于特发性设置或与继发性疾病相关，例如结缔组织病（connective tissue disease，CTD）⁶¹、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）⁶²或药物反应⁶³。HRCT的主要发现是双侧基底混浊和实变区。

3、据报道，AFOP具有两种不同的疾病进展和结果模式，类似于DAD的不良预后和具有亚急性临床病程的更好预后。AFOP被认为是一种罕见的组织学间质性肺炎模式，在修订后的IIP分类中不作为新的IIP诊断存在。它是现有IIP的变异类型，还是仅与HP或CTD等其他疾病有关，目前尚不清楚。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①急性间质性肺炎（AIP）多呈暴发性进展，数日内发展为严重呼吸衰竭，等同于ARDS；部分病例可呈亚急性进展（数月）。②组织学表现为弥漫性肺泡损伤（DAD），也分为OP或NSIP，临床不典型。2、诊断：①CTD相关ILD：可先于或延迟结缔组织病（CTD）出现，组织学以NSIP、OP或DAD为主，多见于多发性肌炎/皮肌炎；急性加重预后差。②急性/亚急性过敏性肺炎：可自限或暴发性

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2021-08-02

1. Kondoh Y, Taniguchi H, Kataoka K, Kato K, Suzuki R, Ogura T, Johkoh T, Yokoi T, Wells AU, Kitaichi M et al. Prognostic factors in rapidly progressive interstitial pneumonia. Respirology 2010; 15: 257–64.

2. Taniguchi H, Kondoh Y. Revised Criteria for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. The Annual Report by Study Group of Ministry of Health and Welfare for Diffuse Lung Disease Diffifiuse Lung Diseases Research Group from the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japanese Government 2004:114-9.

3. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, Brown KK, Kaner RJ, King TE Jr, Lasky JA, Loyd JE, Noth I, Olman MA et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network Investigators. Pulmonary perspective: acute exacerbations of idiopathic pulmonary fifibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 636–43.

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