慢性肺曲霉病

1、高危因素

多发生于免疫功能低下患者。经典的免疫功能低下指血液系统恶性肿瘤及异基因骨髓干细胞移植患者的持续性粒细胞缺乏，是侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的高危因素。非粒细胞缺乏患者，如长期应用糖皮质激素治疗、慢阻肺、营养不良、实体器官移植等也是IPA的易发人群。

2、分类

IPA可分为血管侵袭性曲霉病（angio–invasive aspergillosis，AGIA）和气道侵袭性曲霉病，后者根据累及的部位又可分为气管支气管炎、支气管肺炎和细支气管炎。

(1) AGIA

1) 多见于经典免疫功能低下患者，也可见于其他具有危险因素的患者。

1“晕征”是AGIA的早期影像学表现，在CT上表现为单个或多个结节或肿块，边缘模糊，有些聚集成簇，其病理基础是出血性肺梗死，中央的结节或肿块为坏死的肺组织，磨玻璃晕环提示肺泡出血。

2空气新月征（air crescent）多发生于粒细胞缺乏患者AGIA中性粒细胞恢复时，一般在初发浸润的第6～26天（平均15 d）后出现，提示预后较好及免疫功能恢复。在X线胸片和CT检查均可见到环形肺浸润伴有中心坏死和周围新月状或环形空洞，肺组织坏死形成空洞，组织收缩并形成空气新月征。

3AGIA的另一个特征性表现是反晕征，即中央磨玻璃影环以实变。

2) 非粒细胞缺乏患者也可发生AGIA，但晕征和空气半月征相对少见，而以多发性结节和空洞更常见，有时呈斑片渗出、实变等改变，缺乏特异性。

(2) 气道侵袭性肺曲霉病主要发生于免疫功能严重抑制的患者，部分见于免疫功能正常者。

1) 曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，没有或很少出现血管浸润和凝固性坏死。累及部位不同，临床表现也不同。

1气管支气管炎型患者表现为发热和呼吸困难。胸部CT无异常，偶见管壁增厚或阻塞性肺炎和肺不张；气管镜下可见管腔内块物，表面不光滑，可见坏死或分泌物，管腔不同程度阻塞。

2细支气管炎型高分辨率CT可见呈斑片状分布的小叶中央小结节和树芽征，病灶内常见坏死和空洞，支气管镜下管腔内充满炎症物质。

3支气管肺炎型表现为支气管周围实变区，偶见大叶分布的实变。

2) 根据气管镜下表现可分为浅表型、全层累及型、阻塞性和混合型；也有曲霉气管支气管炎、溃疡性曲霉气管支气管炎、假膜性曲霉气管支气管炎等分类方法。

又称亚急性侵袭性肺曲霉病、半侵袭性肺曲霉病。

1、易患因素包括慢性消耗性疾病、高龄、饮酒、营养不良、糖尿病、长期糖皮质激素治疗、放疗及肺部基础病（囊性纤维化、慢阻肺、非活动性肺结核、尘肺及结节病等）。

2、与IPA比较，慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）进展缓慢，为肺组织的局部侵袭，很少播散到其他器官；病理检查少见血管侵犯、慢性炎症、组织坏死或破坏，可见类似非活动性结核的肉芽肿性炎症改变。症状常隐匿，包括慢性咳嗽、咳痰、发热及非特异性症状，约15%的患者可有咯血，表现为慢性支气管炎及反复轻度咯血；半乳甘露聚糖（GM）试验阳性相对少见；CT表现为单侧或双侧圆形的肺段实变，伴或不伴空洞及相邻的胸膜增厚，可为多发结节密度增高影，也可发展为空腔内曲霉球，伴空腔周围肺组织损害，进展慢（数月或数年）。

1、慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）可分为曲霉结节、单发曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病，这几种类型互相有交叉，并可向CNPA演变。诊断依赖病程、影像学检查及曲霉特异性免疫球蛋白 G 等真菌病原学依据。

2、肺曲霉球的易患因素为肺部空洞、空腔、囊性基础病变，如慢性空洞型肺结核、支气管扩张症、囊性肺纤维化及手术残腔等。患者通常无症状，咯血是其严重并发症，CT检查可见新月征，但空腔内球体可随体位变化，又称 Monod 征。

包括过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）或称过敏性肺炎（hypersensitive pneumonitis，HP）等类型。按照是否存在中央型支气管扩张，ABPA可分为支气管扩张型和血清阳性型，前者CT检查可见指套征，为扩张的大支气管黏液嵌塞导致管样或分支状阴影，嵌塞的黏液排出后形成中央型支气管扩张。如果黏液嵌塞在细支气管则可表现为树芽征。

不同类型肺曲霉病合并存在，在免疫状态变化时又可从某种类型发展为另一类型。肺曲霉感染指IPA和CNPA，但共生型曲霉病和过敏性曲霉病也应引起重视，因为在特定条件下可以向IPA或CNPA转化，或需要抗曲霉治疗控制过敏引起的相应症状。常见情况如下。

1、ABPA合并曲霉球

(1) ABPA先于曲霉球：早期扩张的囊腔内曲霉定植，继而形成曲霉球，后期多为纤维空洞且疗效不佳，糖皮质激素过度治疗使病变激活，加速了空洞的改变和曲霉球的发展；

(2) 曲霉球先于ABPA：曲霉在空洞内过度生长触发致敏宿主的过敏反应。

2、曲霉球和CNPA的互相演变：CNPA患者曲霉破坏肺组织形成空洞，曲霉球形成，抑或曲霉球侵犯空洞壁，导致局部肺组织破坏，发生CNPA，表现为慢性空洞性肺曲霉病。

3、ABPA继发IPA/CNPA：即ABPA在应用糖皮质激素过程中出现侵袭性感染。

全球流行率为每 10 万人 42 例，但在美国和欧洲，流行率低于每 10 万人 1 例。据估计，全世界有 300 多万人受累，导致高发病率和高死亡率。

不同地区的 CPA 患病率估算值似乎有所增加，这可能是由于更精确的诊断工具和指南³。

1、在过去 5 年中，国际领先真菌教育（Leading International Fungal Education，LIFE）门户网站促进了对全世界 57 多亿人（超过世界人口的 80%）重度真菌感染负担的估算⁴。除其他发现外，这些研究还发现各国之间的 CPA 负担存在差异。

2、2017 年公布了不同地理区域的 CPA 患病率估算结果，如表 1 所示。由于定义相似，诊断标准具有可比性。据估计，菲律宾、巴基斯坦和罗马尼亚的 CPA 患病率较高（分别为每 10 万人中 78 例、70 例和 59 例）^5-7。因此，这些国家真菌感染的总体负担较高。

两种 CPA 综合征（肺曲霉球和曲霉菌结节）是由曲霉菌的局部非侵袭性增殖引起，不会引起广泛的炎症反应：

1、肺曲霉球

是由真菌球引起的一种非侵袭性肺曲霉病，其特征是在既往存在于由慢性阻塞性肺病、既往结核病、结节病或其他结构性肺病引起的肺空洞的基础上发病²⁴。由既存肺空洞表面定植的曲霉菌扩散到肺空洞内而形成；曲霉菌在肺空洞内以真菌球的形式增殖。

(1) 显微镜下，肺曲霉球由真菌菌丝、黏液和细胞碎片组成。即使有炎症，一般也不会超出空洞壁。

(2) 肺曲霉球是既存持续性肺空洞病变的晚期表现。

2、曲霉菌结节

当曲霉菌在肺实质内局部增殖时会出现结节，而肺曲霉球是在原有空洞内形成。曲霉菌结节的组织病理学评估显示，在坏死、纤维化和慢性炎症的肺组织背景中存在真菌菌丝，但无组织浸润的证据；25% 的样本存在肉芽肿。结节可能因坏死而出现中央空洞。

另外两种形式的 CPA 则源于曲霉菌在既往受损肺部定植引起的广泛组织炎症。受累肺组织中很少发现曲霉菌^[86]。

1、慢性空洞性肺曲霉菌病

当慢性肺部炎症导致肺实质损伤和 1 个或多个空洞（内部不一定有肺曲霉球）扩大时，即为慢性空洞性肺曲霉菌病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）。CCPA 可能始于既存空洞，和/或在病程发展中形成空洞^[87]。

(1) 组织病理学检查结果包括空洞壁的侵蚀和肉芽组织，一些病例还伴有肉芽肿；

(2) 空洞周围的组织显示出明显的慢性炎症，有时伴有机化性肺炎、支气管扩张、血管肥大和/或空洞周围纤维化^[86，88]。

2、慢性纤维化性肺曲霉菌病

部分 CCPA 患者会发生慢性纤维化性肺曲霉菌病（chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA），其特征是 CCPA 空洞周围出现广泛的实质纤维化，有时在远离空洞的肺组织中也会出现。

这种独特 CPA 类型的病理特征与侵袭性曲霉菌病（Invasive aspergillosis，IA）有重叠。组织病理学显示坏死性急性和慢性炎症，伴真菌菌丝侵入肺组织（与 IA 一致）^[89]。支气管和细支气管遭受肉芽肿破坏（即，支气管中心性肉芽肿病）也有报道^[89]。