胃酸缺乏症

简单来说，胃酸缺乏症（Achlorhydria）是指各种原因导致的胃分泌物中盐酸缺乏，可能是没有生成或者生成减少。关于胃酸分泌已由多个不同的系统进行了定义。

1、首先，胃酸缺乏症的定义是在最大有效刺激下，产生的酸的峰值胃酸分泌量，导致男性的胃内pH值大于5.09，女性的胃内pH值大于6.81。

2、其次，胃酸缺乏症的定义是男性的最大胃酸分泌量小于6.9m/mol/h，女性的最大胃酸分泌量小于5.0m/mol/h。

3、第三，胃酸缺乏症定义为血清胃蛋白酶原I/胃蛋白酶原II小于2.9。

1、胃酸缺乏最常见的病因是慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）

CAG的病因主要为幽门螺杆菌感染、原发性自身免疫性胃炎，或者两者兼而有之。CAG 会导致胃底和胃体的腺体（泌酸腺）和/或壁细胞减少。

（1）自身免疫性因素是 CAG 的重要病因之一

1）抗壁细胞抗体和抗内因子抗体会引起壁细胞的自身免疫性破坏从而导致萎缩性胃炎，直接导致胃酸生成减少。

2）抗内因子抗体还会导致维生素B₁₂缺乏，导致恶性贫血。临床上，约70%的恶性贫血患者中发现了高度特异性的抗内因子抗体。恶性贫血也与其他自身免疫性疾病有关¹。

①在一项研究中，在162名恶性贫血患者中有24%存在自身免疫性甲状腺疾病。

②20%的1型糖尿病患者中存在壁细胞抗体，提示存在自身免疫性胃炎，会导致胃酸缺乏和恶性贫血。这种情况可能会导致ECL细胞增生和胃类癌的发生。

3）慢性萎缩性胃炎与胃肠道肿瘤和胃类癌的风险增加有关，后两者也会导致内因子生成减少。胃酸缺乏症会导致明显的高胃泌素血症（>1000pg/mL），并导致胃的肠嗜铬样（[enterochromaffinlike，ECL）细胞增生，约3%~5%的患者发生胃类癌。

（2）也有越来越多的证据表明，幽门螺杆菌也可能对自身免疫性胃炎及其导致的萎缩性胃炎的发生有一定影响。

2、慢性胃幽门螺杆菌感染

（1）胃粘膜中的ECL细胞通过释放胃泌素刺激产生的组胺来控制酸的分泌。

在幽门螺杆菌慢性感染期间，会释放促炎细胞因子，例如干扰素-α（IFN-α）和肿瘤坏死因子-α（TNFα）。这种细胞因子的释放可通过损害ECL细胞的分泌功能而影响ECL细胞，并通过胃泌素增加刺激ECL增生从而导致胃酸缺乏和继发胃癌^4-5。

（2）慢性HP感染发生炎症，最明显的部位是胃体，并抑制胃酸分泌。

（3）近期研究表明，儿童感染HP与血清铁水平低以及胃酸缺乏之间存在关联²。

（4）HP 会抑制胃质子泵 [H+/K+ ATP 酶] （由于幽门螺旋杆菌的脂多糖与质子泵之间存在分子拟态），减少胃酸分泌。

3、质子泵抑制剂治疗

（1）PPI的使用改变了胃泌素在维持胃稳态和控制酸分泌中的作用。

（2）胃酸的明显抑制与细菌过度生长，肠道感染和胃泌素过多有关。

（3）胃壁细胞失活的胃敲除小鼠模型会出现胃酸缺乏症。

胃酸缺乏症会刺激胃窦G细胞释放胃泌素。胃泌素反过来会刺激泌酸黏膜，这可能最终导致ECL细胞增生。在这些模型中，已经观察到细菌过度生长和肠上皮化生导致胃部肿瘤，还有引发结直肠癌的风险。

4、某些手术

比如如胃窦切除术、迷走神经切断术，也可能导致胃酸缺乏。胃旁路手术是一种用于病态肥胖患者以减少食物摄入的胃旷置手术，研究表明在这种患者的胃中，缺少食物缓冲的酸分泌会引起胃泌素分泌水平下降，从而导致胃酸缺乏症。

5、甲状腺功能减退

甲状腺激素在盐酸分泌中起作用，因此甲状腺功能减退会导致胃酸缺乏症。

1、国际数据

（1）年龄增加与胃酸缺乏之间有明确的联系。

（2）来自欧洲的研究报告称，健康受试者的胃酸缺乏症的患病率范围为1%-4.7%^3-4。

2、种族，性别和年龄相关的统计

（1）胃酸缺乏症对不同种族的影响尚未见报道。幽门螺杆菌在不同社会经济背景的个体中的相对患病率可能会改变这种关联。

（2）人口统计数据表明，男女之间的胃酸缺乏症患病率相当^3-4。

（3）许多研究指出与年龄增长，酸分泌会受到影响。

1）这种关系主要出现在有胃肠道症状的人中。

2）根据Segal等人对1590位患者的研究报告，在40-50岁人群中，胃酸缺乏症的发生率为19%，在70-80岁人群中，胃酸缺乏症的发生率为69%⁵。

3）胃酸缺乏症的发生率增加也与胃癌发生率增加有关。

4）这些发现可以由幽门螺杆菌在老年人中更加普遍来解释。

5）同样，丹麦的Christiansen进行的一项研究表明，患者胃酸缺乏症的发生率从40-50岁患者的1.8%迅速增加70-80岁患者的18.5%³。

3、死亡率/发病率

与胃酸缺乏症相关的几种疾病会导致死亡率和发病率增加。具体而言，胃酸缺乏症与以下主要后遗症相关：胃癌，髋部骨折和细菌过度生长。

（1）类癌

1）胃酸缺乏症是高胃泌素血症的重要原因，可导致胃肠道类癌的发生。

2）在美国癌症协会的一份报告中，美国每年大约诊断出5000例类癌。美国国家癌症研究所的统计数据表明，这些肿瘤中约有74%起源于胃肠道，而所有胃肠道类癌中的8.7%起源于胃。

3）胃类癌的死亡率先前已经研究，具体如下：局限性（locolized）病变的5年生存率是64%，区域性病变（regional）是40%，远处转移的五年生存率是10%。

（2）髋部骨折

1）长期质子泵抑制剂（PPI）治疗，尤其是大剂量使用，会增加髋部骨折的风险。

2）髋部骨折后第一年的死亡率为20%。在幸存者中，每5名患者中就有1名需要家庭护理。

3）这些发现表明PPI有关的胃酸缺乏症与髋部骨折之间存在关联。有几种可能的机制解释这种关联。

①重度胃酸过少，尤其是在老年人（幽门螺杆菌感染的患病率较高）中，可能会引起肠内细菌过度繁殖从而导致钙吸收不良。

②有限的动物和人体研究表明，PPI治疗可能会降低不溶性钙的吸收或降低骨密度。

③此外，体外数据表明，PPI治疗可能抑制破骨细胞空泡中的H^（+）/K^（+）-ATP酶，并导致骨吸收降低。

（3）细菌过度生长

1）对于细菌过度生长的认识尚不足。

2）这是老年人吸收不良的最常见原因。

3）细菌和人类宿主之间争夺摄取营养素导致微量营养素缺乏而引起的吸收不良和引起的较高的发病率。

4）这些患者可出现临床症状，包括慢性腹泻，脂肪泻，大细胞性贫血，体重减轻和蛋白质丢失性肠病。

1、胃上皮细胞分泌的酸与泌酸细胞（oxynticcell）的生理功能有关，泌酸细胞被称为壁细胞。

（1）尽管尚不完全了解壁细胞在胃中的完整定位，但壁细胞主要存在于胃体和胃底。

（2）壁细胞负责盐酸的分泌，并产生内因子。

（3）壁细胞具有较大的线粒体，短的微绒毛，以及胞质分泌小管系统与管腔相连。

（4）负责酸分泌的H^（+）/K^（+）-ATPase位于顶端微绒毛膜。

2、使用基因敲除小鼠模型说明了壁细胞功能与胃酸缺乏之间的关系，如下所示：

（1）H^（+）/K^（+）-ATP酶的（长期）缺乏与胃酸缺乏症和粘膜增生相关，但没有组织学上的肿瘤形成证据。

（2）在胃泌素基因敲除模型中，由于肠嗜铬样[enterochromaffinlike]（ECL）细胞和壁细胞失活，形成胃酸缺乏症。该模型导致肠上皮化生，细菌过度生长，在某些情况下还导致胃肿瘤。

（3）在Kcne2钾通道辅助亚基敲除模型中

1）该基因的破坏会引起胃酸缺乏症，并与壁细胞蛋白分泌减少和壁细胞形态异常有关。

2）该通道的破坏可能是胃肿瘤的危险因素⁶。

3）有新的数据表明该基因的缺失可能导致早期的非酒精性脂肪肝⁷。

（4）在胃中高水平表达的Na^（+）/H^（+）交换器（NHE2）基因敲除导致胃酸分泌减少，壁细胞活力降低，重度化生和胃黏膜增生⁸。

（5）其他小鼠模型显示，胃部低氯环境会导致肠细菌过度生长，这可能在胃萎缩，化生和癌症中起作用⁹。

（6）最近，人们对音猬因子（Shh蛋白）给予了极大关注，Shh是一种在小鼠胃中的形态形成蛋白。Shh在胃上皮细胞应答中充当信号分子，Shh的缺失导致壁细胞缺陷，从而导致胃酸过少和继发性的的高胃泌素血症^10-11。

3、临床中，抗壁细胞抗体可诱发壁细胞功能障碍。

4、此外，异常的激素分泌会改变壁细胞功能。

5、与胃幽门螺杆菌感染有关的慢性炎症变化也可诱导壁细胞变化。

6、在医源性胃酸缺乏症的来源中，像质子泵抑制剂这样的药物会阻断H^（+）/K^（+）-ATPase的活性，从而诱发胃酸缺乏症。

7、两种大型胃部手术也导致胃酸缺乏症。

（1）首先，Roux-en-Y胃旁路手术涉及形成15至30mL的小胃囊。

（2）其次，迷走神经切断加胃窦切除术是一种较老的外科手术方法，其目的是阻止胃窦分泌胃泌素和迷走神经分泌乙酰胆碱调节的酸分泌。

8、IV型粘脂质贮积症，（一种常染色体隐形溶酶体蓄积病），可能导致胃酸缺乏症。在这种情况下，TRPML1的缺陷（Ca^（2+）可渗透的TRP通道）会导致胃质子泵的水平降低和定位错误，并改变分泌小管，从而引起胃酸过少和高胃泌素血症¹²。