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发热待查（肿瘤性）

文献评审 2023-01-19·最新修订 2023-01-19

邵宜审核专家
肿瘤内科天津医科大学总医院

基础知识

定义

肿瘤性发热（Neoplastic fever，NF）是由肿瘤本身所引起的一种副癌综合症¹，指肿瘤患者在排除感染、抗生素治疗无效的情况下出现的直接与癌症有关的非感染性发热和患者在肿瘤发展过程中因治疗而引起的发热。通常与发热相关的恶性肿瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、急性或慢性白血病和肾细胞癌；然而，大多数类型的癌症和良性肿瘤，如心房粘液瘤，也可引起发热^1-3。

病因

常见临床因素

表 1 肿瘤患者发热原因

肿瘤本身	淋巴瘤/白血病、骨髓增生异常综合征、肾癌、肝癌、心房粘液瘤等
治疗因素
化疗药物	博来霉素、干扰素、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
抗生素	β内酰胺发热、两性霉素
放疗	放射性肺炎、放射性膀胱炎、放射性心包炎
输血反应
与肿瘤间接相关	支气管梗阻、胆总管梗阻、输尿管梗阻、肺栓塞、脑出血、结缔组织病
合并感染	全身免疫力低下，合并细菌、病毒、真菌、寄生虫，如肺炎、肾盂肾炎等

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致热分子因素

1、肿瘤快速生长导致表面组织缺血缺氧形成坏死，坏死的部分被机体吸收产生吸收热；

2、肿瘤细胞多糖体诱导或肿瘤细胞浸润激活白细胞使其产生致热原，包括白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干扰素（interferon，IFN）⁴；在自身生长过程中亦可产生致热原，导致体温升高；

3、肿瘤侵犯调节体温的中枢神经，使机体体温异常；

4、肿瘤细胞中合成前列腺素 E2 增多，诱发了环氧酶-2 的调节和表达也可以导致体温升高；

5、部分肿瘤可以产生异位激素引起机体炎性反应。

不同类型肿瘤致热因素

在某些病例中，明显的肿瘤坏死与发热有关，这与坏死因子和从死亡组织和伴随的白细胞中释放的其他热原的作用是一致的。

1、肝转移患者中 NF 发生率的增加引起了人们的猜测，在这种情况下，由于代谢的改变，可能会产生更高水平的热原性胆盐。

2、脑肿瘤引起的发热可能是神经源性发热的一个例子。

3、在发热但未感染的霍奇金淋巴瘤患者的尿液中发现热原物质。目前还不清楚这是来自肿瘤细胞还是来自宿主白细胞。

4、1979 年，Bodel 等人证实了肿瘤细胞在体外自发产生内生致热原（endogenous pyrogen，EP）⁵。这些 EP 在大多数方面与人类白细胞的 EP 相似，但通过三聚体化可以分化成异常大的热原分子。

流行病学

尽管发热在癌症患者中很常见，但NF并不像我们想象的那样常见，大多数发热都可以追溯到一种感染因子，仍然有一些病人不能区分是感染性和恶性病因导致，尤其是化疗或骨髓侵犯导致的中性粒细胞减少症。

1、20 世纪 60 年代的研究针对肿瘤热发病率的估计各不相同，约为 5-60%^6-9。这些数值上的差异主要是因为患者选择和不明原因发热（PUO）的定义差异造成的；例如，PUO 有人定义为发热一周，还有人定义为发热三周，这其中就排除了许多一过性发热。

2、20 世纪 70 年代，通过如下标准对 6880 例癌症患者进行了研究（发热性疾病超过 3 周、多次发热超过 38 摄氏度、发热原因经调查一周后仍不确定）发现，NF 的发生率仅为 0.7%⁶。

病理生理

1、周围白细胞受到入侵微生物释放的内毒素的刺激，并产生多种细胞因子，包括 TNF-α、IL-1、IL-6 和IFN，这些统称为内生致热原（endogenous pyrogen，EP）。近年来的研究表明，这些热原性细胞因子可以在体内和体外相互诱导产生，从而触发级联反应。

（1）EP 被运送到下丘脑终板血管区（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）周围的血管间隙，促进前列腺素（prostaglandin，PG）的合成和释放，特别是 PGE 2。

1）该部位的血液和大脑屏障的渗透性更强，PGE 2 直接到达下丘脑内侧视前区（themedialpreopticarea，MPOA）的体温调节神经元，提高了体温的固定值。

2）PGE 2 也可能通过刺激中间神经元间接作用于 MPOA，导致棕色脂肪组织中脂肪酸的交感兴奋性氧化（非寒颤产热）。

4、支持这一观点的证据包括：

（1）在这些区域显示 PGE2 浓度增加，在 EP 静脉注射后进一步增加；

（2）直接将 PGE2 引入 OVLT 和/或 MPOA 后发热；

（3） OVLT 中 PGE2 水平随发热消退而下降；

（4）当环氧合被非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）阻断，从而抑制 PGE2 的产生时，即可下降/预防发热。尽管这种依赖前列腺素的途径似乎是发热发生的主要机制，但很明显还有其他前列腺素独立的途径尚未被了解。

1）巨噬细胞炎症蛋白-1 （Macrophage inflammatory protein-1 ，MIP-1）和白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）都是已知的致热原。在人类中，由 MIP-1 引起的发热不能被先前的药物（如布洛芬）阻断，而 IL-1β引发的发热仅部分被吲哚美辛裂解。

2）发热也可能是由于缺乏循环细胞因子对脑组织的直接损伤（神经源性发热）引起的，也可能是由于细胞膜损伤时磷脂酶 A2 的激活。

分类

1、肿瘤本身引起的发热

（1）肿瘤本身引起的发热，多与肿瘤自身坏死或分泌致热原，以及免疫反应形成致热原有关。

（2）多数常表现为间歇热或者不规则热，体温在 38 ℃左右，应用抗生素无效。

（3）血象检查一般正常，可有轻度白细胞升高或者贫血。

2、化疗后药物热

诊断

诊断要点：1、初始评估：①初始诊断：为排除性诊断，诊断标准（图 1）需满足体温＞37.8℃、持续发热＞2周、无感染证据、无过敏机制、抗生素治疗无效；②肿瘤合并感染：结合PCT（感染时升高）、G-CSF（提示细菌感染）及萘普生试验（NF特异性退热）辅助鉴别感染与NF；③肿瘤与感染性发热的鉴别：感染常伴寒战、心动过速、精神症状，NF则很少出现且NF对非甾体抗炎药反应良好。2、不同类型肿瘤的临床特征：①

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-01-19

1. Zell JA, Chang JC. Neoplastic fever: a neglected paraneoplastic syndrome. Support Care Cancer. 2005 Nov;13(11):870-7. doi: 10.1007/s00520-005-0825-4. Epub 2005 Apr 29. PMID: 15864658.

2. Toussaint E, Bahel-Ball E, Vekemans M, et al. Causes of fever in cancer patients (prospective study over 477 episodes). Support Care Cancer. 2006 Jul;14(7):763-9. doi: 10.1007/s00520-005-0898-0. Epub 2006 Mar 10. PMID: 16528534.

3. Marinella M. Fever in patients with cancer. Published 2014. http://www.antimicrobe.org/new/e13.asp. Accessed March 27 , 2017

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排序不分先后

张淼、张雯雯