结核分枝杆菌潜伏感染

1、与传染性结核病患者密切接触、在结核病流行地区出生或迁出、或在可能接触结核病的环境中生活或工作（例如惩教机构、长期护理机构或疗养院、艾滋病患者收容所、流浪乞讨人员救助管理机构或为结核病患者提供服务的医疗机构）。

(1) 约 30% 暴露于结核分枝杆菌者会发生 LTBI。

(2) 据估计，结核病患者密切接触者中有 5~10% 会发展为活动性结核病³。

(3) 儿童在密切接触后发生活动性结核病的感染率为 60-80%⁴。

(4) 2020 年，在 15 岁及以上人群确诊的结核病病例中，4.3% 发生于无家可归者，2.6% 发生于教养所⁵。据估计，无家可归人群的结核发病率是普通人群的 11 倍（2011 至 2016 年间分别为 36 例/10 万人 vs 2.9 例/10 万人）⁶。

2、生活在拥挤或封闭环境中的感染者对未感染者构成特殊风险。

(1) 约 20% 的家庭接触者发生感染（结核菌素皮肤试验阳性）。

(2) 微流行发生在封闭的环境中，如潜艇和横贯大陆的航班上。

3、贫困和缺乏教育与过度拥挤、卫生条件差、营养不足和无法充分获得医疗保健服务有关^7-8。

(1) Mehta 和 Dutt 的研究发现，1985 年至 1992 年间，美国的 TB 病例增加了 20%，且大多数病例发生在人口超过 50 万的城市，特别是穷人，包括无家可归者⁹。

(2) 中位数收入最低的人群发病率大约是中位数收入最高的人群的 8 倍。这一现象也得到了 WHO 的证实，因为超过 80% 的病例和死亡发生在南非、刚果民主共和国和埃塞俄比亚等低收入和中等收入国家。WHO《全球 TB 报告》报告了病例数最高的国家：印度 26%，印度尼西亚 8.5%，中国 8.4%，菲律宾 6%，巴基斯坦 5.7%，尼日利亚 4.4%¹⁰。

宿主相关的疾病危险因素包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、静脉注射药物者、酗酒、低体重者（低于理想体重的 10%）和其他的疾病，如矽肺、糖尿病（风险增加 3 倍）、慢性肾脏疾病或血透患者、肠旁路手术或胃切除术、空肠造瘘术、慢性吸收不良综合征、器官移植、头颈部肿瘤、恶性血液病、终末期肾脏病、吸烟¹¹、长期应用激素或其他免疫抑制情况、维生素 D 缺乏、影像学证实既往肺结核者、近期结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）阳性者（即 2 年内 TST 结果显示等于或超过 10 mm）、婴儿或 5 岁以内儿童 TST 阳性者。

HIV 是一个强危险因素，HIV/AIDS 是 TB 最主要的诱发因素¹²。

(1) 同时有 LTBI 和未治疗的 HIV 感染的患者每年有 7%~10% 的风险由 LTBI 发展为结核病，而没有 HIV 感染的 LTBI 患者在一生中仅有 10% 的风险发展为结核病。这种风险在抗 HIV 病毒治疗后会下降，但仍比 HIV 阴性的 LTBI 要高。

(2) 2021 年，HIV 感染者占所有 TB 病例的 6.7%，其中南非、莫桑比克和津巴布韦等非洲地区的病例数最多¹³。2020 年，除上述三个非洲国家外，马拉维、乌干达、坦桑尼亚、肯尼亚、尼日利亚和埃塞俄比亚等六个国家的病例约占非洲地区 HIV 感染者所有新发 TB 病例的 72%¹³。

在风湿性疾病患者中，由于疾病本身或使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗等原因，以及该类人群免疫功能异常，LTBI 发展为活动性结核病的风险明显增加^14-15。部分风湿性疾病如系统性血管炎、原发性干燥综合征、系统性硬化、特发性炎症性肌病、自身免疫性肝病、IgG4 相关性疾病等疾病与结核病的相关研究较少。

(1) 类风湿关节炎

研究显示，类风湿关节炎患者合并 LTBI 发展为活动性结核病的风险较普通人群增加 2~10 倍，银屑病关节炎患者中也存在类似情况^15-16。

(2) 系统性红斑狼疮

在不同地区开展的不同研究均报道系统性红斑狼疮患者的结核病发病率高于普通人群^17-21。

1) 我国学者 Xiao 等²¹和 Lao 等²⁰报道的系统性红斑狼疮患者结核病发病率分别为 2.4% 和 5.3%，均明显高于普通人群。

2) 另有研究表明，系统性红斑狼疮是结核病的重要独立预测因子²²。

(3) 脊柱关节炎

1) 中国香港地区的一项研究发现，脊柱关节炎患者结核病患病率约为普通人群的 3 倍²³。

2) 来自瑞典的大型队列研究显示，使用生物制剂的脊柱关节炎患者结核病病风险明显大于未使用生物制剂的患者²⁴。

使用不同类型抗风湿药治疗的风湿性疾病患者合并 LTBI 发展为活动性结核病的风险亦有不同程度的增加。

(1) 传统 DMARD

传统 DMARD（conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs，cDMARD），比如甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺砒啶、环孢素等。类风湿关节炎患者合并 LTBI 时使用 cDMARD 发展为活动性结核病的风险平均增加 3.17 倍²⁵。

1) 使用来氟米特发展为活动性结核病的风险最高；甲氨蝶呤、环孢素风险中等；羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤风险较小¹⁶。

2) 使用环磷酰胺及吗替麦考酚酯的风湿性疾病患者，虽已有与结核病相关的病例报告^26-27，但仍缺乏大型的人群研究，其结核感染风险尚不明确。有限的资料显示，两者的结核感染风险是普通人群的 23 倍²⁸。

3) 目前尚缺乏他克莫司在风湿性疾病患者中的结核感染风险相关研究，有其他研究报道在银屑病、器官移植患者中，使用他克莫司会增加其结核感染的风险^15-46。

(2) 生物制剂 DMARD

生物制剂 DMARD（biologic disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARD），如肿瘤坏死因子拮抗剂（tumor necrosis factor inhibitator，TNFi）TNFi 和白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）抑制剂等。

1) 研究显示，类风湿关节炎患者合并 LTBI 使用 TNFi 后发展为活动性结核病的风险可增加 2~30 倍²⁵，在开始使用 TNFi 治疗的前 3 个月出现 LTBI 激活的风险最高^15,25,47，联合使用 TNFi 及甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂发展为活动性结核病的风险较单用 TNFi 增加 13 倍³⁴。

2) 使用 TNF-α 单克隆抗体发展为活动性结核病的风险较 TNF 受体﹣抗体融合蛋白类高¹⁵。

3) 使用英夫利西单抗和阿达木单抗的患者发展为活动性结核病的风险较依那西普分别高出 2.78 倍和 3.88 倍²⁵，英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普诱发活动性结核病的平均时间分别为用药后 6 周、3~8 个月、11.2 个月¹⁵。

(3) 靶向合成改善病情抗风湿药

靶向合成改善病情抗风湿药（targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，tsDMARD）主要是指 Janus 激酶（Janus-activa-ted kinase，JAK）抑制剂，比如托法替布。

1) JAK 抑制剂相关的系统综述显示，使用 JAK 抑制剂后出现活动性结核病主要发生在社会经济状况差、结核病流行的中高风险地区或国家⁴⁸。托法替布的药品说明书也强调了其发生结核感染的风险³⁶。

2) 非 TNFi（如利妥昔单抗、阿巴西普、阿那白滞素、乌斯努单抗、托珠单抗、司库奇优单抗等）诱发结核病活动风险则很小^37-42。阿巴西普的药品说明书强调，在开始阿巴西普治疗之前，应筛查有无 LTBI⁴³。

(4) 其他

除此还有其他抗风湿药物，如糖皮质激素、非甾体抗炎药等。

1) 研究显示，使用糖皮质激素者结核感染风险是未使用者的 4.9 倍，而在中大剂量（泼尼松≥15 mg/d 或等效剂量）使用人群中则高达 7.7 倍²⁸。

2) 一项来自加拿大的大型队列研究显示，使用糖皮质激素的类风湿关节炎患者发生结核病的风险是普通人群的 2.4 倍⁴⁹。

3) 我国一项多中心横断面研究显示，长期使用大剂量糖皮质激素（泼尼松≥30 mg/d 或等效剂量持续 4 周以上）是活动性结核病的独立危险因素³²。

4) 另一项研究显示，长期使用中大剂量糖皮质激素的风湿性疾病合并 LTBI 患者结核病活动风险明显升高，尤其是在低体质量指数、有肺间质病变、合并使用免疫抑制剂、系统性红斑狼疮等患者中⁵⁰。

结核病与维生素 D 缺乏（vitamin D deficiency，VDD）有关⁵¹。结核病患者血清维生素 D 水平比健康对照者显著低⁵²。VDD 为罹患活动性肺结核（active tuberculosis，ATB）的危险因素，并导致结核病病情加重，反之严重的结核病也可导致 VDD；VDD 越严重的胸腔结核，CD3+T 细胞水平越低⁵³。

一些观察性研究探索了糖尿病控制不佳与 LTBI 进展为活动性结核之间的相关性证据。然而，关于糖尿病患者 LTBI 筛查和治疗的证据不足，美国预防服务工作组（united states preventive services task force，USPSTF）无法针对这一重要人群做出单独推荐^54-55。