特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

1、已报道 50 余个基因可导致 CHH 或相关综合征，其在 GnRH 神经元的发育、迁移、定位及 GnRH 分泌等过程中发挥重要作用^2-3。这些基因在 GnRH 神经元复杂的个体发育中起关键作用，主要分为以下 4 类。然而，在超过 50% 的病例中仍未找到明确的致病基因。

(1) GnRH 基因本身的缺陷；

(2) GnRH 神经元迁移/嗅细胞轴突导引的缺陷；

(3) 异常的神经内分泌分泌功能和内环境平衡；

(4) 促性腺激素缺陷（图 1）^4-8。

2、KS 常见致病基因为 ANOS1（最常见）、SEMA3A、SOX10、FEZF1、IL17RD、TUBB3 和 CCDC141 等；

3、nCHH 常见致病基因为 GNRH1、GNRHR、KISS1、KISS1R、LEP、LEPR、NR0B1、CCDC141、TAC3 和 TACR3 等；约 40%～50% 的家族性 nIHH 患者及 17% 的散发患者由 GNRHR 突变致病^9-10。

4、同时可致 KS 或 nCHH 常见致病基因为成纤维细胞生长因子受体 1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）、PROK2、PROKR2、FGF8、CHD7、FGF17、HS6ST1、WDR11、NSMF 和 AXL 等。约 14% 的 KS 患者、10% 的 nCHH 患者发现 FGFR1 突变。PROK2、PROKR2 突变见于约 9% 的 KS 患者。CADM1 可能是 IHH 的致病基因，nIHH 及 KS 患者均可发现，总体突变率 5.9%¹¹。

5、约 10% CHH 患儿中断治疗后睾酮仍可维持正常水平即呈现逆转，相关基因包括 ANOS1、FGFR1、CHD7、HS6ST1、PROKR2、NSMF、GNRHR、TAC3、TACR3 等^12-13。

6、若对患者进行以上基因筛查，约 1/3 患者可找到突变基因¹⁴。

包括 X 连锁隐性、常染色体隐性（autosomal recessive，AR）和常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传，同时可观察到不完全外显和可变表现度（图 2）¹⁵。寡基因遗传占比超过 20%。部分基因可有多种遗传方式。部分基因表型谱广泛，可表现为仅有嗅觉异常、青春期发育延迟及典型的包括伴有智力障碍、镜像运动在内的 KS 和 nCHH，部分患者表型甚至可逆。

1、X 连锁隐性遗传

(1) 常见基因：ANOS1（KAL1）和 NROB1（DAX1）基因。

1) ANOS1 基因：是第 1 个被证实的 CHH 基因，编码含 680 个氨基酸的糖化蛋白 anosmin，包含 4 个纤连蛋白 3 区域，通过与细胞外基质中的硫酸肝素结合，介导 GnRH 神经元迁移。已发现约 33%～70% 的家族性患者以及 3.1%～27.8% 的散发病例携带该基因突变¹⁶。女性携带 ANOS1 双等位基因致病变异或合并其他 CHH 相关基因变异也可致病。

2) NROB1 基因编码核受体转录因子 DAX1，在人类肾上腺皮质和性腺发育中发挥重要作用。通常只影响男性，女性杂合变异携带者不患病，但也有报道女性携带双等位致病基因也可致病。

(2) 基因表型：

1) ANOS1 基因突变：ANOS1 基因致病变异的 KS 患者生殖表型外显率接近 100%，非生殖表型包括镜像运动（即肢体连带运动）外显率 75%、单侧肾脏发育不良外显率 30%¹⁷。ANOS1 基因突变易出现隐睾¹⁸。

2) NROB1 基因功能缺失变异通常引起 CHH 合并原发性肾上腺功能不全（adrenal hypoplasia congenita，AHC），除伴有 CHH，AHC 亦见性早熟、青春期延迟或正常的青春期¹⁹。NROB1 基因致病变异患者表型外显率接近 100%。

2、AR 遗传

常见基因：GNRHR、GNRH1、KISS1R、KISS1、TACR3、TAC3、PROKR2、PROK2、LEPR、LEP 及 FEZF1 等。

3、AD 遗传

(1) 常见基因：FGFR1、CHD7、SOX10、SOX2、NDNF 等。

(2) 常见基因表型

1) FGFR1 是首个发现 AD 遗传的 KS 致病基因，但也发现部分携带 FGFR1 基因变异者无 KS 主要生殖表型，可有单纯嗅觉异常或青春期发育延迟等，提示存在表现度差异或外显不全（外显率随年龄变化）。其他研究发现，FGFR1 基因变异可引起 nCHH，新发变异占比高。FGFR1 基因变异患者表型谱连续、广泛。表型包括典型 CHH、部分青春期和可逆 CHH 且促性腺激素缺陷程度与 ANOS1 基因变异患者相比，FGFR1 变异患者相对较轻，即小阴茎、隐睾发生率较低，青春期缺乏程度较轻。FGFR1 基因变异的 CHH 患者的非生殖表型包括牙齿发育不良、骨骼畸形²⁰、唇裂和腭裂，镜像运动发生率较 ANOS1 基因变异患者少见，肾脏缺如未见报道^21-22。

2) CHD7 是第 1 个被发现导致 CHARGE 综合征（眼部缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长发育迟滞、外阴发育不良及耳朵畸形或耳聋）的基因，CHD7 和 FGFR1 是常见的 AD 遗传的致病基因，错义变异可引起孤立性 KS 和 nCHH，携带相同变异位点，表型谱广泛²³。

3) 文献报道 SOX2 基因丧失功能变异导致小眼、无眼畸形等眼部为主的病变，还可导致生长发育迟滞、听力下降及外生殖器畸形等，其中超过 11 例患者无眼部病变及其他畸形，被诊断为孤立性 HH，这些患者携带 SOX2 基因杂合致病变异，或 SOX2 杂合致病变异合并另外 1 个 CHH 基因致病变异（寡基因遗传）²⁴。

4、双或寡基因遗传：

(1) 双或寡基因遗传是指疾病的发生需要受两个或几个不同的等位基因控制，在这种遗传模式下，单个等位基因上的变异不足以直接导致疾病的发生，在其他等位基因未被发现之前，可能会出现外显不全的假象。

(2) 常见寡基因遗传通路：FGFR1、FGF17、FGF8、HS6ST1、IL17RD、PROK2、PROKR2、CCDC141、WDR11、NSMF、SRA1、SEMA3A、SEMA3E、SEMA7A 等基因导致的 CHH 呈现双或寡基因遗传。

HPG 轴在妊娠中期第一次被激活，胎儿足月（母体分娩）时恢复至静息状态。这种抑制状态在出生后随即解除，导致 HPG 轴重新激活和促性腺激素水平分泌增加（微小青春期）。

1、 GnRH 神经元分化

大多数 GnRH 分泌性神经元位于弓状核和下丘脑视前区³³。GnRH 神经元最早出现于人类妊娠第 5 周或小鼠妊娠第 9.5-11 天，分化起源于位于嗅板的祖细胞³⁴。随后，GnRH 神经元从鼻基板开始迁移，由犁鼻神经（vomeronasal nerve，VNN）和嗅觉神经轴突引导穿过鼻间充质和筛状板。此后，GnRH 神经元继续沿着 VNN 腹侧支的引导到达前脑。从这里，GnRH 神经元从 VNN 轴突分离并最终到达弓状核和下丘脑视前区。最后，GnRH 神经元将轴突延伸至正中隆起，到达下丘脑-垂体门脉系统的有孔血-脑毛细血管网。约在人类妊娠第 15 周或小鼠妊娠第 16 天时即可在下丘脑中检测出 GnRH，至此 GnRH 神经元系统大部分发育完成^35-36。

2、卵泡雌激素和黄体生成素胎儿期水平

下丘脑中的特化神经元脉冲式分泌 GnRH，刺激垂体合成释放卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH），进而促进性腺中的类固醇激素合成和配子发生。人类孕 9 周时即可在垂体前叶检出 LH³⁷，而在孕 12 周时可被释放入血^38-40。垂体促性腺激素分泌开始接受下丘脑 GnRH 调控的确切时间还尚不清楚。两性胎儿血清促性腺激素水平在妊娠中期可达到峰值水平，临近胎儿足月（母体分娩）时下降^38,40-42。促性腺激素的下降可能与胎盘雌激素增加所介导的负反馈作用有关⁴³。有关人类孕 22 周后胎儿下丘脑-垂体轴功能的数据有限⁴⁴。女性胎儿血清中 FSH 和 LH 通常处于高水平，远远高于男性，可达绝经后妇女相同的水平^{38-39,41,44-46}。

3、男性胎儿期生殖器分化

(1) 人类性腺在母体孕 5-7 周时会分化为睾丸和卵巢。母体孕 8 周时，胎儿生精小管分化出支持细胞，并在 SOX9 的调控下开始合成和分泌抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH），从而导致苗勒管退化⁴⁷。

(2) 妊娠早期胎盘人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和妊娠中期胎儿垂体 LH 调控睾丸间质细胞分化，从而促进睾酮（testosterone，T）合成⁴⁸，此为胎儿男性化特征所必需。男性内生殖器的发育也需要睾酮，由 5-α 还原酶 2（5-αReductase 2，SRD5A2）催化产生的双氢睾酮则可诱导前列腺、阴茎和阴囊的发育形成。

(3) 在妊娠中期之前，睾酮的产生一直受胎盘 hCG 调控，而并非胎儿垂体分泌的 LH 驱动。因此，CHH 患者不会出现生殖器分化缺陷。然而，妊娠第三个阶段（妊娠后期）胎儿的阴茎生长和睾丸沿腹股沟下降，部分则会受 GnRH 诱导的 LH 分泌进而刺激睾酮分泌所调控^49-50。

4、女性胎儿期生殖器分化

在没有 Y 染色体的情况下，女性性腺则会自然而然发育成为卵巢，但卵巢的正常分化还需要多条信号通路的激活参与⁵¹。此外，女性胎儿内生殖器或外生殖器的分化均独立于卵巢。在缺乏 AMH 的情况下，苗勒管将自然分化为输卵管、子宫和阴道上端。在人类母体孕 15 周时胎儿卵巢中即有原始卵泡发育⁵²，而且也不依赖于促性腺激素的分泌调控。与大量产生的胎盘来源的雌激素相比，在这个阶段胎儿卵巢来源的激素产量非常有限⁵³。

1、在出生后几分钟内，新生儿血清 LH 水平会短暂激增，进而引起出生后第一天睾酮水平显著升高并随之下降⁵⁴。

2、而出生一周后，由于血清胎盘雌激素水平的下降，脉冲式 GnRH 分泌的增加⁵⁵均会导致男婴/女婴出现促性腺激素和性腺类固醇激素的水平升高，并在出生后 1-3 个月时（微小青春期）达到峰值水平^56-60。在此期间，女孩血清 FSH 水平显著升高，而男孩则以 LH 水平升高为主⁵⁹。男孩的血清 LH 和 FSH 水平会在出生后 6 个月时下降（达到并保持在青春期前水平）；然而，女孩血清 FSH 水平的升高状态可一直持续至 3-4 岁^43,59,61。

3、男孩睾酮水平在出生后 1 周开始上升，在 1-3 个月可达峰值水平，约 6 个月时降至青春期前较低水平^43,59,61。在微小青春期，睾酮水平与阴茎生长相关⁶²，而出生后睾酮水平也与男婴的男性化行为相关⁶³。GnRH 诱导的促性腺激素分泌会刺激抑制素 B（体现支持细胞数量和功能的标志物）⁵⁹、AMH 以及间质细胞产物 INSL3⁶⁴的合成与分泌。睾丸体积（testicular volume，TV）在微小青春期会增大^43,65-66。而该时期的一个关键过程，即 FSH 诱导未成熟的支持细胞和精原细胞增殖（可能与 TV 增大有关），体现在血清抑制素 B 水平的升高。一般情况下，支持细胞数量会从出生时的 260×10⁶ 个增长到出生后 3 个月时的 1500×10⁶ 个，而这一数量的增加是决定成年时精子生成能力的关键因素^66-67。尽管性腺内睾酮水平升高、促性腺激素激增，但支持细胞和精原细胞并不会分化，精子发生也不会启动。

4、微小青春期时女孩体内促性腺激素水平升高会促进卵泡发育^60,68。雌二醇（estradiol，E₂）水平也会在出生后 1 周开始升高⁶⁰，并与卵泡生成增加有关⁶⁸，随后在出生后第 2 年降低⁶⁰。微小青春期时女婴体内的血清雌二醇水平升高可导致乳房发育并能触及^60,69。

5、目前尚不完全清楚微小青春期的生物学意义及其对生育能力的影响。

青春期以性发育成熟、生长速度加快、身体构成和社会心理行为发生变化为特征。GnRH 诱导的 LH 脉冲式分泌首先只出现在夜间，之后脉冲频率在白天和夜间都逐渐增加，最终导致性腺发育成熟和青春期发育完成^70-73。然而，触发青春期启动的确切机制仍不清楚，特别是 GnRH 神经元是否具有内在脉冲发生器的特性或 GnRH 脉冲式分泌是否需要神经元网络调控也仍不清楚⁷⁴。

1、青春期身体构成的变化

(1) 在 7 岁时，健康儿童的全身矿物质含量（body mineral content，BMC）仅为最大可观测值的 30%-38%；在青春期，BMC 显著增加；男孩 BMC 达到高峰的平均年龄为 14.0 岁，女孩为 12-12.5 岁。

(2) 在青春期早期，身体质量指数（body mass index，BMI）的增加主要是由于瘦体重（去脂体重）变化所致，而脂肪量的增加则是青春期后期体重变化的主要因素⁷⁵。身体构成的变化存在显著的性别差异，任何阶段女孩脂肪量的增加比例均高于男孩，而 16 岁以后每年 BMI 增加主要是由于脂肪量的增多⁷⁶。

(3) 青春期激素的变化也会对大脑产生影响，包括促进大脑重塑和完成在出生前和出生后早期就已开始的性发育成熟过程⁷⁷。人类青春期的标志（包括身体或激素）与灰质和白质发育的核磁共振成像结构变化之间呈正相关⁷⁷。

2、男性青春期第二性征发育

(1) 在青春期，GnRH 诱导的促性腺激素水平增加对于刺激配子的产生和未来的生育能力至关重要。在男性生精小管成熟之前，FSH 刺激未成熟的支持细胞和精原细胞第二轮增殖，这一过程仍与抑制素 B 水平的增加有关，抑制素 B 是一种由支持细胞分泌的激素，反映了支持细胞的数量和功能^78-80。随着时间的推移，LH 会刺激睾丸间质细胞的分化及其类固醇激素的生成能力，进而促进睾酮的产生。FSH 促进支持细胞增殖，同时 LH 诱导性腺内睾酮合成，共同导致精子发生和 TV 显著增加。在这一过程中，与睾酮和抑制素 B 相比，AMH 水平则开始下降⁸¹。

(2) 睾丸增大（体积≥4 mL）是男孩青春期最早出现的征象，发生的平均年龄约为 11.5 岁，比阴茎生长（即生殖器 Tanner 3 期）和阴毛初现早约 6-12 个月^82-84。随后生长速度加快，13.5 岁时达到峰值身高速度（peak height velocity，PHV）。

(3) 中位年龄为 13.4 岁时（范围 11.7-15.3 岁）有精子初现，即尿液中存在精子⁸⁵。这表明精子初现是一个相对早期的青春期事件，通常在 PHV 发生之前。男性青春期的另一个主要节点是首次射精年龄。一项针对保加利男孩的研究显示，首次射精的平均年龄为 13.3±1.1 岁⁸⁶。

(4) 男生变声也是常发生于 Tanner 分期 G3 期与 G4 期之间的一个重要事件^87-88。变声的平均年龄为 14.0 岁（范围为 13.9-14.6 岁）⁸⁹。根据欧洲最新数据显示，青春期发育成熟的平均年龄为 15.5 岁或更早⁸²。

3、女性青春期第二性征发育

(1) 女孩卵泡的早期生长阶段主要由卵巢内因素驱动。然而，青春期启动时，促性腺激素水平会升高，而促性腺激素的刺激是卵泡最终发育成熟、进而排卵的必要条件⁹⁰。GnRH 诱导 LH 分泌进而刺激卵泡膜细胞产生雄激素，同时升高的 FSH 也是卵泡募集及颗粒细胞通过芳香化作用使雄激素转化为雌二醇所必需⁹¹。AMH 水平在女性青春期阶段仅有轻微波动⁹²，而抑制素 B 水平的变化与男孩相似，即在青春期会升高⁹³。抑制素 B 是提示卵巢窦卵泡数量的标志物，由颗粒细胞分泌⁹⁴。

(2) 乳房发育（即乳房萌芽，乳房 Tanner 分期第 2 期）是女孩首先可被观察到的青春期重要征象，平均发生在 10 岁左右，在出现乳房发育后平均 4 个月即会出现阴毛生长（即阴毛初现）⁹⁵。与此同时，生长速度开始加快。这一现象持续约两年，该时期增长的身高约为最终高度的 18%⁹⁶。达到 PHV 的平均年龄为 11.5-12 岁，约乳房萌芽后 1 年⁹⁷。

(3) 月经初潮发生时间在身高骤增后约 6 个月左右⁹⁸。从青春期启动到月经初潮的中位时间为 2.5 年^98-99。第二性征发育完成（乳房 Tanner 4 期和/或阴毛 Tanner 5 期）的时间约在月经初潮后 1.5 年。