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脑型疟疾

文献评审 2021-08-26·最新修订 2022-05-06
  • 吴金泽审核专家
    神经科 中南大学湘雅三医院

基础知识

定义

疟疾仍然是热带地区重要的公共卫生问题，每年造成数百万人死亡。这种疾病是由疟原虫属（疟原虫属中有几个不同的物种）的原生动物引起的。人类感染发生在被感染的按蚊属雌蚊吸血期。据估计，感染恶性疟原虫的儿童中约有1%会患上更严重的疟疾，最终可能导致脑部并发症，包括脑型疟疾（cerebral malaria，CM）。无法定位的疼痛刺激、外周血无性恶性疟原虫血症且没有其他可识别的脑病原因的患者，可确诊为CM。无法唤醒的昏迷以及外周血涂片上存在无性疟原虫是该病的标志。

危险因素

脑型疟的危险因素包括：年龄（儿童及老年人）、妊娠、营养状况不良、HIV感染、宿主遗传易感性及脾切除史1。在成人中，相比高疟区居住者，无免疫力者更常见脑型疟，但高疟区的脑型疟更多见于儿童。一项包含19,560例肯尼亚疟疾患儿的研究显示，48%的病例存在神经系统受累，具体包括癫痫发作、虚脱、意识受损及激越状态（分别为38%、21%、13%及3%）1。

发病机制

1、CM的发病机制可能是一个多因素的过程，脑微血管的隔离、炎症和内皮功能障碍是最终导致重症疟疾患者昏迷的最大因素。
2、CM是一种主要由恶性疟原虫引起的血管内皮疾病。
(1) 它的特点是寄生虫隔离，导致脑毛细血管和毛细血管后小静脉充血，引发炎性细胞因子反应，导致血管渗漏2。这些事件最终导致脑缺氧，如在此类患者中观察到的乳酸和丙氨酸浓度增加所表明的那样。
(2) 启动这些病理生理过程的事件序列，以及它们复杂的相互作用导致CM发展的贡献在很大程度上仍然未知3。
(3) 最近的数据表明，主要由变异表面抗原的组合、恶性疟原虫红细胞膜蛋白1（P. falciparum erythrocyte membrane protein 1，PfEMP1）以及导致凝血和宿主内皮细胞激活（或炎症）的相应宿主受体，是疾病进展的促成因素，三者同等重要4。
3、一旦在宿主蚊子吸血后感染了疟疾，在肝脏阶段之后，恶性疟原虫就会开始感染受感染个体的红细胞。
(1) 这些iRBC在身体器官中循环，包括大脑、心脏、骨髓、肝脏、肺、皮肤、肠道和肾脏。
1) 虽然有几种恶性疟原虫基因型可以存在于人类宿主中，但其中只有一部分可以在大脑中隔离5。
2) 大脑中的这种隔离是通过iRBC与特定宿主受体的黏附而发生的，包括内皮蛋白C受体（Endothelial Protein C Receptor，EPCR）和细胞间黏附分子（Intercellular Adhesion Molecule，ICAM）-1。
(2) iRBC与内皮细胞受体的这种细胞黏附是由PfEMP-1介导的，它是恶性疟原虫表面抗原之一6-7。
1) 电子显微镜显示，与内皮的附着点是iRBC表面上的密集突起，称为旋钮，其中锚定了不同的细胞黏附蛋白。
2) 包含保守结构域盒（conserved domain cassettes，DC）8和13的寄生虫变体与引发儿童严重疟疾事件最为相关8，特别是那些具有PfEMP-1DC8受体的寄生虫变体普遍与CM相关9。
3) PfEMP1-DC8宿主受体已被确定为EPCR，它位于脑内皮细胞上，iRBC与EPCR10和ICAM-1结合，已被证明与CM发病相关。
(3) 一旦与EPCR结合，iRBC就会阻止无活性蛋白C激活为活化蛋白C，后者是凝血酶生成抑制剂，可能有助于局部内皮激活。iRBC与内皮的黏附最终会降低可用的EPCR结合位点的水平，这是正常体内平衡调节所必需的。
1) 有人提出，由于与其他组织相比，大脑内皮细胞中这些受体的表达水平相对较低，这使得大脑特别容易受到凝血酶生成控制降低引起炎症的影响。这表明CM中局部凝血/炎症相关病理学的重要作用11。
2) 通过失调和增加凝血酶的产生，这会影响各种信号通路，最终导致血管生成素2（angiopoietin-2，Ang-2）/血管生成素1（angiopoietin-1，Ang-1）比值增加、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）和Von Willebrand因子（Von Willebrand Factor，VWF）产生增加，导致内皮屏障功能丧失11。
4、Ang-1稳定内皮，而其拮抗剂Ang-2可诱导血管通透性并参与各种内皮受体的调节。
(1) Ang-1和Ang-2受一氧化氮（nitric oxide，NO）的调节，NO在内皮细胞中使用L-精氨酸作为底物产生。
(2) NO的产生导致血管舒张以及黏附分子的下调，以及血栓形成的减少12。疟疾感染可降低L-精氨酸水平，导致低精氨酸血症，随后导致NO的生物利用度显著降低13-14。
(3) 减少系统中的活性NO会导致内皮过度表达其某些受体，包括ICAM-115，一种已知的iRBC结合受体16。
(4) 由于NO的减少而增加ICAM-1的呈递可能导致iRBC和未感染的RBC、白细胞和活化的血小板的进一步隔离，这可能导致在CM中观察到的代谢性酸中毒和血小板减少症。
5、疟疾感染通常会导致血浆中的 VWF上调。
(1) VWF的这种上调被认为是由内皮细胞的激活引起的，导致感染期间凝血酶的产生增加17，特别是在CM病例中。
1) 通过增加细胞内VWF的排泄，这导致这种糖蛋白在宿主体内循环中释放出高于平均水平的糖蛋白。
2) 随着超大VWF蛋白释放的增加，人们认为这可能导致血小板的隔离、iRBC的募集和内皮细胞通透性的改变，最终会导致微血管血栓形成。
(2) 最近使用脑型疟疾小鼠模型进行的研究表明，在具有VWF无效突变的小鼠中感染伯氏疟原虫会延迟CM的进展，同时提高其存活率18。
6、随着VWF的上调，一些细胞因子和趋化因子反复与CM严重程度相关。循环中的iRBC和iRBC的破裂最终会触发免疫反应，增加炎症细胞因子（如TNF-a）的局部产生。
(1) 这些炎症介质水平的增加可以解释在CM期间存在的脑微血管系统中白细胞的额外隔离。白细胞隔离的增加可能导致局部炎症的放大、内皮受体的表达增加以及随后可溶性内皮受体的脱落，这导致最终的内皮损伤3。
(2) iRBC和未感染的RBC与内皮受体的细胞黏附最终导致微血管流量减少。
这种血管流动的阻塞将导致氧气和葡萄糖向重要器官和组织的典型输送减少。脑微血管系统的障碍代表了一种可能导致在患有CM的个体中观察到的昏迷诱导的可疑机制17。虽然昏迷的确切原因尚不清楚，但除了上述微血管阻塞假说19之外，还假设了一系列其他机制。
7、除了内皮功能失调之外，CM致死病例中的一些经典组织病理学发现还确定了脑微血管系统中寄生虫的强烈隔离。
(1) 虽然在那些死于CM的人中发现了大量的寄生虫浓度，但也有许多报告显示微血管系统中的寄生虫隔离最少，这使得这种特殊性状在CM的情况下更加不确定。
(2) 对感染了严重疟疾的间日疟原虫的个体进行的尸检研究表明，几乎没有证据表明间日疟原虫-iRBC的微血管蓄积。
(3) 其他研究表明，间日疟原虫-iRBCs通过受体（如ICAM-1）与内皮细胞结合，显示出类似的亲和力，但频率低于恶性疟原虫-iRBCs20，这可能表明恶性疟原虫在感染者的微血管系统中表现不同。
8、虽然很明显内皮失调在CM的发病机制中起着关键作用，但这种作用似乎也是疟疾感染的普遍副作用，而不仅限于脑组织。在肺、心脏、肾脏、皮肤和肠中也检测到隔离和内皮异常，然而，这些事件似乎没有在CM患者大脑中观察到的那么突出21。总的来说，血管周围间隙的渗漏可能是由所描述的不同病理机制引起的，并最终可能影响支持细胞，如星形细胞和周细胞，导致血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的局部破坏22。

病理生理

虽然CM发病机制的分子机制尚未完全阐明，但病理本身表明明显的血管内皮疾病。它的特点是寄生虫隔离、炎性细胞因子产生和血管渗漏，最终导致脑缺氧。

流行病学

1、2016年，91个国家共报告了2.16亿例疟疾病例，比上一年增加了500万例。同年，全球疟疾相关死亡人数达到惊人的445000，与2015年报告的死亡率大致相同。
(1) 尽管自2010年以来全球报告的疟疾病例继续下降，但自2014年以来，一些地区已经看到下降速度停滞，甚至出现逆转23。死亡率遵循类似的模式，可能是由于报告的病例普遍下降。
(2) 全球疟疾负担的80%来自仅15个国家的报告，所有这些国家都位于撒哈拉以南的非洲，印度除外。鉴于疟疾的分布，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告表明，非洲地区几乎涵盖了所有地区报告的疟疾死亡人数，这并不令人惊讶23。
2、疟疾是由疟原虫属的原生动物引起的一种寄生虫病（疟原虫属有几种不同的物种）。
(1) 对人类有致病性的主要有四种：
1) 恶性疟原虫（P.falciparum）；
2) 间日疟原虫（P.vivax）；
3) 卵形疟原虫（P.ovale）；
4) 三日疟原虫（P.malariae）；
(2) 在各种物种中，恶性疟原虫最危险，并且是与疟原虫感染相关的绝大多数高死亡率的原因，尤其是在非洲大陆。虽然通常是感染东南亚猴子的人畜共患疾病，但诺氏疟原虫也可以感染人类，但概率要低得多24。
(3) 恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲最流行的疟原虫，估计占2016年疟疾病例的99%。在非洲以外，间日疟原虫是WHO美洲地区的主要寄生虫，占疟疾病例的64%，WHO东南亚地区超过30%，东地中海地区超过40%23。
3、疟原虫的人类传播发生在受感染的按蚊属雌蚊血液中。一旦一个人在被蚊虫吸血后被感染，疟疾就会演变成单纯型或重型，重型并不常见。
(1) 单纯型的特征和诊断通常是出现发热或有发热史，没有任何明显的重症体征。除了临床或实验室确认严重的重要器官功能障碍外，严重疟疾综合征的定义是外周血中存在疟原虫25。
(2) 虽然已经描述了几种临床类型，但最广泛认可的是三种主要表现。这些主要表现包括脑型疟疾（cerebral malaria，CM）、严重疟疾性贫血（severe malarial anemia，SMA）和呼吸窘迫26。也有文章描述代谢性酸中毒、低血糖、低精氨酸血症和急性肾功能衰竭等其他表现13,27-28。
4、CM通常表现为由恶性疟原虫感染引起的严重神经系统并发症29。
(1) 据估计，感染恶性疟原虫的儿童中约有1%会发展为CM4。有些人与其他人不同，发展为CM的原因和生物学途径仍不清楚。虽然CM发展的确切机制尚未完全阐明，但存在一些与此类疾病进展相关的风险因素。
(2) CM的发展在成人中很少见，但在生活在高传播地区5岁以下儿童中更为常见30。似乎可以通过转移的母体免疫力来部分保护年幼的儿童免受CM的影响；并且大多数3岁以上的儿童已经暴露于以前的疟疾感染并存活下来，从而降低了发展为CM的可能性。这种由母体转移的部分免疫状态被称为带虫免疫，发生带虫免疫的儿童患严重疾病的风险要低得多，包括严重疟疾性贫血和CM。
(3) 在低传播地区，CM发生在年龄较大的儿童和成人身上19。
(4) CM患病的其他风险因素表明，血型A和B增加了CM患病的几率，而O型血则具有明显保护作用31。
(5) 由于与重型的恶性疟原虫感染相关的并发症，在世界范围内，CM是疟疾死亡的主要原因，占成人死亡人数的近20%和儿童死亡人数的15%32。尽管疟疾寄生虫被清除并恢复后，其记录表明大约11%的儿童在出院时表现出神经功能缺陷，表明CM的发展会造成长期损害33。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①典型病程：2–3天发热后突发抽搐/意识障碍（儿童最常见）；②核心症状：头痛、肌痛、意识改变；可伴轻度颈强直、磨牙、去大脑/去皮层强直、牙弓反张；③多系统受累：癫痫、肝脾肿大、黄疸、肺水肿、肾功能障碍、低血糖、严重贫血、低血压；④关键特异性体征：疟疾视网膜病变——视网膜变白、血管改变（前两者为疟疾特有）、视网膜出血、视乳头水肿；其阳性显著提高CM确诊率，优于其他临床/实验室
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2021-08-26

1. Idro R, Ndiritu M, Ogutu B, et al. Burden, features, and outcome of neurological involvement in acute falciparum malaria in Kenyan children. JAMA. 2007 May 23;297(20):2232-40. doi: 10.1001/jama.297.20.2232.
2. Gillrie, M.R., Lee, K., Gowda, D.C., Davis, S.P., Monestier, M., Cui, L., et al., 2012. Plasmodium falciparum histones induce endothelial proinflammatory response and barrier dysfunction. Am. J. Pathol. 180 (3), 1028-1039. https://doi.org/10.1016Zj. ajpath.2011.11.037.
3. Dunst, J., Kamena, F., Matuschewski, K., 2017. Cytokines and chemokines in cerebral malaria pathogenesis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 7 (July). https://doi.org/10. 3389/fcimb.2017.00324.
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