肝肾综合征

1、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是急性或慢性肝病患者出现急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的潜在原因之一。患者常有门静脉高压症，原因包括肝硬化、重度酒精性肝炎和少数转移性肿瘤，但也可存在任何原因引起的暴发性肝功能衰竭^1-4。本节内容主要介绍晚期肝硬化伴腹水导致的肝肾综合征。

2、ADQI 和 ICA 联合多学科共识推荐⁵，采用改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）标准，将急性肾损伤（AKI）定义为 48 h 内 血清肌酐（SCr）增加≥0.3 mg/dl（26.5 μmol/L），或在过去7天内较已知或推测的基线值增加≥50%，和/或尿量≤0.5 mL/kg 持续≥ 6 小时（推荐等级：强，证据等级：A）。

符合 HRS 标准的患者，根据肾功能障碍的出现时机和持续时间被进一步分类为肝肾综合征-急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、肝肾综合征-急性肾脏病（Acute Kidney Disease，AKD）或肝肾综合征-慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）（推荐等级：强，证据等级：D）。如果 HRS 持续时间少于 90 天则归类为 HRS-AKD，而持续超过 90 天则归类为 HRS-CKD。相比之下，如果患者已有基础 CKD（如糖尿病肾病），但在病程中发展为 HRS-AKI，则应分类为 HRS-AKI 合并 CKD。

1、HRS-AKI

48 h 内 血清肌酐（SCr）增加≥0.3 mg/dl（26.5 μmol/L），或在过去7天内较已知或推测的基线值增加≥50%，和/或尿量≤0.5 mL/kg 持续≥ 6 小时。

2、HRS-AKD

肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/min/1.73 m²或血肌酐增加≥50%，和/或肾损伤标志物持续存在＜ 90 天，但不符合 AKI 或 CKD 的定义，这一阶段被称为 AKD⁶。

3、HRS-CKD

GFR<60 mL/min/1.73 m²和/或肾损伤标志物持续升高>90 天⁷。

HRS 起初是一种功能性肾衰竭，在此类严重和/或反复发作的肾脏事件之后可发生结构性肾损伤。AKI、AKD 和 CKD 之间存在连续性。初始的肾损伤可能演变为：完全康复（适应性修复）、持续性肾损伤和/或最终进展为 CKD（适应不良性修复），见图 1。

1、在同一名患者的病程中，可能会发生多起 AKI 事件。AKI 缓解后，患者可能仍存在符合 AKD 诊断标准的肾功能和/或肾脏结构异常。AKI 是 AKD 的一个子集。因此，所有 AKI 患者均可视为患有 AKD。如果患者不符合 AKI、AKD 或 CKD 的诊断标准，则被视为无肾脏疾病状态。

2、AKI 后的疾病康复轨迹受多种因素的影响，包括 AKI 的诱因是否去除、AKI 的病因及 AKI 的严重程度、既往是否存在 CKD、肾脏储备功能、肝病的严重程度、肾脏适应性和非适应性修复的程度，以及再生机制⁸⁹。

(1) 适应性修复的特征是肾小管的增殖、内皮细胞的修复和再生，最终使肾脏结构恢复正常¹⁰。

(2) 适应不良修复的特征是肾间质纤维化、肾小管坏死和持续炎症反应，导致肾功能储备丧失，并在 AKI 向 CKD 演化的过程中发挥核心作用¹⁰。

3、慢性肝病合并 CKD 的发生率高于正常人群，且同时合并营养不良、感染等并发症的机率增加。严重或反复发作的 AKI 患者，CKD 的风险更高。非酒精性脂肪肝、慢性乙型、丙型肝炎或其他肾小球肾炎或间质性肾病患者更易发生 AKI 或 CKD。

HRS 通常是由肝脏疾病本身引起，但同时也可由肝外因素（细菌感染、肠道细菌移位）等诱发。

1、肝硬化患者发生 AKD 危险因素包括高龄、AKI 2/3 期、CKD、糖尿病、腹水、感染和社区获得性 AKI^12-13。肾功能的快速下降通常由感染引发，尤其是自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP），但食管胃静脉曲张破裂出血和未补充足够白蛋白时的大量腹水引流也可能是诱因¹⁴。

2、个体对肾损伤的易感性因不可改变因素（如合并症负担）和可改变因素（如脓毒症）而异，具体包括：

(1) ‌肝脏相关因素‌：如肝病严重程度、失代偿事件；

(2) ‌肾脏相关因素‌：如 CKD、肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；

(3) ‌心血管因素‌：如肝硬化性心肌病；

(4) ‌合并症‌：如高血压、糖尿病；

(5) ‌外部因素‌：如肾毒性药物、脓毒症、过度使用利尿剂或泻药。

终末期肝病患者内脏动脉扩张、心输出量下降，循环功能障碍导致的肾血管收缩；PAMP 和 DAMP 导致的全身炎症反应；炎症因子和趋化因子水平升高；炎症与微血管功能障碍协同作用；RAAS 持续活化；严重胆汁淤积等均参与 HRS 发生^15-17。HRS-AKI 是指肝硬化伴腹水者出现的肾功能障碍，其主要由体循环血流动力学改变和内源性血管活性系统的过度激活，导致肾灌注减少所引起（图 2）^18-20。尽管病因构成不同，HRS-AKI 的病理生理机制在儿童和成人之间基本相似。

1、近年来，在肝硬化患者中，CKD 的发病率逐渐上升。这可能与代谢危险因素的增加以及对 CKD 识别能力的提升有关^12,39。

2、根据改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）定义或按照 AKI <7 d的标准，AKD 在肝硬化患者中的发病率约为 30%。

3、AKI 在儿童肝硬化患者中也很常见，发病率和死亡率都很高^40-41。

4、前瞻性研究评估，1 年和 5 年时肝肾综合征的发生率分别为 18% 和 39%⁴²。

5、重症酒精性肝炎患者的研究显示，101 例患者中有 28 例发生了肝肾综合征⁴³。