艰难梭菌感染

艰难梭菌感染（clostridiodes difficile infection，CDI）主要是由难辨梭状芽胞杆菌（clostridium difficile，CD）过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起的疾病，主要临床症状为发热、腹痛、水样腹泻，是抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）的常见病因（15%~25%）和卫生保健相关性腹泻的最常见原因，同时 50%~75% 的抗菌药物相关性结肠炎和 95%~100% 的伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC）是由 CDI 引起¹。

1、艰难梭菌是一种厌氧、革兰氏阳性、产芽孢以及产毒素的杆菌，大小为 0.5~1.9×3.0~16.9 μm。在高达 70% 的新生儿和婴儿肠道中定植⁴，可以成为无症状成年人共生肠道菌群的一部分⁵，并且在自然环境中无处不在。2016 年被分类为消化梭菌属（Peptoclostridium）⁶。

2、艰难梭菌在结肠外以芽孢形式存活，可抵抗热、酸和抗生素。芽孢一旦进入结肠，即可发芽形成功能完整、有繁殖能力、产毒素的菌体，变得对抗生素敏感。在液体培养基中可与周生鞭毛一起运动⁷。为了应对环境变化，形态从营养细胞转变为耐环境侵害的内生孢子。见图 1 和图 2。

3、在中国，引起感染的 CD 有其独特的流行菌株。主要流行菌株为核糖体分型（Ribo-typing，RT）017[序列分型（sequence typing，ST）37]，RT046（ST35）和 RT012（ST54）^8-9；而中国健康人分离的 CD 则以多位点序列分型 ST54、ST3 和 ST2 为主¹⁰。

4、高毒株 RT027 型是引起全球暴发感染的重要型别，具有较高致死率和氟喹诺酮耐药的特征。其聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）-核糖体分型 027 型/脉冲场凝胶电泳分型 NAP 1 型/限制性内切酶分型 BI 型（简称 RT027/NAP1/BI），该型菌株引起的临床症状更加严重且传播性更强，易复发，预后差，导致 CDI 发病率快速增加^11-12。近年来，亚洲也不断出现 RT027 型菌株的报道，但均为散发病例¹³。中国香港、中国台湾和大陆地区也相继报道发现了 RT027 型菌株¹⁴。

5、RT078 型是近年来被广泛报道的型别，主要来源于养殖经济类动物，与社区获得性艰难梭菌感染相关。

1、CDI 通常由长期或不规范使用抗菌药物引起。其他危险因素还包括高龄、使用免疫抑制剂或免疫低下、糖尿病、肾功能衰竭、胃肠手术、管饲、肠道准备、营养不良、炎症性肠病（尤其是溃疡性结肠炎）患者，以及长期使用质子泵抑制剂和抗组胺剂（如 H2 受体阻滞剂）等¹⁵，尤以胃肠手术后合并使用广谱抗菌药物的患者发生风险最高¹⁶。尽管任何一种抗生素都是 CDI 的潜在危险因素，但据报道，使用克林霉素、广谱青霉素以及最新的头孢菌素和氟喹诺酮类药物导致艰难梭菌的风险最高^17-19。

2、复发性 CDI 的危险因素包括年龄＞65 岁、合并严重躯体疾病、治疗 CDI 期间同时持续性使用抗生素、血清肌酐≥1.2 mg/dL，缺乏抗体介导的抗艰难多菌毒素的免疫应答^20-26。

3、CDI 并发症（穿孔、中毒性巨结肠、结肠切除、收入 ICU、死亡）的危险因素包括年龄较大，实验室检查异常（白细胞计数＜4000/μL 或≥20000/μL、白蛋白<25 g/L、血尿素氮>7 mmol/L、CRP≥150 mg/L）和生命体征异常（心率>90 次/分、呼吸频率>20 次/分）²⁷。

CD 是肠道中的常居菌，约占肠道菌群的 3% 以下，分为产毒素型和非产毒素型。

近年来，CDI 已对全球性公共健康造成威胁³³，然而不同国家和地区报道差异较大。

1、艰难梭菌感染已在欧美国家引起多起暴发流行，其总体发病率已高于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染，成为医院相关性腹泻的首要病因⁸。

(1) 在美国，根据 2011 年的数据，CDI 的发病率估计为每年 45.3 万例，死亡人数为 2.9 万例³⁴。在欧洲，估计病例数为每年 12.4 万³⁵。美国疾病预防控制中心 2017 年数据显示，美国每年艰难梭菌感染患者近 23 万，其中死亡人数超 1.2 万，产生超 10 亿美元的疾病负担，因此，被列为紧迫的公共卫生威胁之一。

(2) 在 2016~2017 年欧洲的时点患病率研究中，艰难梭菌是导致医疗保健相关感染的第六大常见微生物³⁶。

2、在韩国的一项多中心研究发现，成人住院患者 CDI 发病率从 2004 年 1.7/万住院日上升至 2008 年的 2.7/万住院日，低于同期美国成人住院患者发病率（8.75/万住院日）³⁷。

3、近 10 年来调查研究显示，我国艰难梭菌感染呈快速增长趋势。然而，由于缺乏统一的诊断原则和检测技术规范，我国艰难梭菌感染率和疾病负担尚不明确。2007 至 2008 年上海一家医院的研究发现，其住院患者 CDI 的发病率为 17.1/万住院患者³⁸。一项纳入了 5496 例患者的荟萃分析结果，在所有 AAD 病例中，艰难梭菌感染占住院患者的 20%³⁹。

4、除了医院感染外，艰难梭菌感染的重担也延伸到了社区，估计每 10 万人中有 51.9 例社区相关感染³⁴。由于缺乏筛查，仍然未被充分认识^40-41。

5、医院感染的复发率为 5%～50%⁴²。一项荟萃分析发现，13%～50% 艰难梭菌感染患者至少经历过 1 次复发⁴³。经过至少三个 14 天疗程的适当抗生素治疗后，一部分患者仍会出现多次复发。从 2001 年至 2012 年，这样的病例增加了 188.8%⁴⁴。