变应性真菌性鼻窦炎

（1）真菌刺激鼻腔鼻窦黏膜诱导产生的 2 型固有免疫反应，炎性产物阻塞鼻窦口，为真菌增殖创造了理想环境，而过多的变应性黏蛋白可进一步加剧窦口阻塞¹。

（2）在单侧患病的 AFRS 患者自身对照研究中发现，病变侧的鼻部解剖变异明显多于非病变侧。解剖变异包括泡状鼻甲、Haller 气房及鼻丘气房等，其中泡状鼻甲变异最为多见²，这种解剖变异可能有利于真菌的滞留，从而增加患病的风险。

AFRS 的发病是机体在对抗真菌的过程中先天性屏障功能障碍和免疫功能失调，导致真菌孢子在鼻窦中积聚集，萌发为真菌菌丝，并在局部促进了先天性和适应性 2 型免疫反应的过度激活，这种改变可能与个体基因变异有关。

真菌是鼻腔鼻窦微生物中普遍存在的成分，正常情况下与宿主共存，某些情况下可突破黏膜屏障形成抗原，宿主对此产生免疫反应，导致黏膜疾病。

1）先天屏障蛋白

①黏膜的先天屏障蛋白是抵御病原体入侵和避免黏膜损伤的第一道重要防线，包括防御素、抗菌肽及溶菌酶等。

②AFRS 患者鼻窦黏膜中抗菌肽的表达显著减少，这类抗菌肽包括表面活性剂蛋白 D、乳铁蛋白和组氨酸蛋白酶等，这些物质的减少降低了黏膜对抗病原体入侵的能力³。

2）上皮克隆 1（short palate lung and nasal epithelium clone 1,SPLUNC 1）

①短腭、肺及鼻咽 SPLUNC 1 是近年发现的一种特异性表达在呼吸道黏膜的天然免疫分子，对各种理化刺激能作出反应，有重要的免疫防御作用。

②Wei 等⁴发现相比于慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）患者及健康对照者，慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者鼻窦黏膜 SPLUNC 1 的表达显著减少，并且嗜酸性 CRSwNP 较非嗜酸性 CRSwNP 中 SPLUNC 1 的表达及黏膜下腺体数量显著减少。

3）富组蛋白

①富组蛋白是一类由 HTN 1 和 HTN 3 两组基因编码的多肽，具有抗真菌、抗细菌、促进伤口愈合和免疫调节的特性，在黏膜屏障中发挥较强的作用。

②Tyler 等⁵发现，AFRS 患者中 HTN 1 和 HTN 3 两组基因的表达水平较 CRSwNP 患者显著降低。

4）胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）

①TSLP 是表达于皮肤及黏膜上皮细胞的细胞因子，鼻黏膜上皮细胞在变应原刺激后可产生大量 TSLP，高表达的 TSLP 可以通过激活上皮细胞内的 STAT 5 信号通路破坏上皮屏障功能⁶。

②Tieu 等⁷也认为鼻腔鼻窦黏膜屏障功能缺陷是真菌过度定植、导致适应性免疫过度活跃、从而形成 AFRS 的基本因素。

1）Β-葡聚糖、甲壳质、糖苷酶和真菌蛋白酶是广泛存在于真菌细胞壁或细胞质的成分，属于病原体相关模式分子（pathogen associated molecule patterns,PAMPs）。在鼻腔鼻窦上皮细胞中存在细胞膜和细胞质模式识别受体（pattern‑recognition receptors,PRRs），Toll 样受体（Toll like receptors，TLRs）便是 PRRs 家族重要成员之一⁸。机体通过 PRRs 识别真菌的 PAMPs，活化巨噬细胞，分泌趋化因子及细胞因子等，介导炎性反应，引起固有免疫防御。与此同时，可进一步激活抗原呈递细胞（antigen-presenting cells,APC），包括单核-巨噬细胞、树突状细（dentritic cells,DC）、B 淋巴细胞等。其中 DC 的抗原呈递能力最强，表达主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complex Ⅱ,MHCⅡ），促进 T 淋巴细胞的活化和增殖，介导 2 型免疫反应。

2）与上皮细胞表达的蛋白酶激活受体（protease-activated receptors,PARs）相关的病理生理

①PARs 通过与真菌蛋白酶结合，诱导黏膜中纤维蛋白原裂解，裂解产物作用于 TLRs，尤其是 TLR 4，促进 T 细胞的活化，分泌白细胞介素（IL）-4、IL-5 和 IL-13。

②IL-5 可诱导嗜酸粒细胞增殖，导致嗜酸粒细胞脱颗粒，释放过氧化物酶和酸性磷酸酶，引起组织损伤，导致黏膜水肿。

③IL-4 与 IL-13 可诱导 B 淋巴细胞产生趋化因子，活化为浆细胞，分泌免疫球蛋白 E（immunoglobulin E,IgE），IgE 对嗜碱粒细胞及肥大细胞具有高度亲和性，二者结合后可导致嗜碱粒细胞及肥大细胞裂解，肥大细胞释放组胺等物质，作用于血管平滑肌受体，引起血管通透性改变，导致速发性变态反应，形成“炎症风暴”，加剧组织水肿。

④研究表明，IgE 表达水平的升高有助于 2 型辅助性 T 细胞（Th 2 细胞）的优先激活，进而介导 17 型辅助性 T 细胞（T helper cell 17,Th 17 细胞）的分化 Th 17 细胞与调节性 T 细胞（Treg 细胞）参与变应性个体呼吸道上皮的损伤调控，Th 17/Treg 的失衡会加重黏膜损伤⁹。

⑤研究发现，曲霉菌感染的 AFRS 外周血中 Th 17/Treg 出现了 Th 17 的偏倚，这种改变可能促进了鼻息肉的生长¹⁰。此外，IL-13 可诱导黏膜中杯状细胞的增殖，分泌大量黏蛋白，引起鼻腔鼻窦黏液梯度改变，导致鼻窦黏液毯功能障碍，加剧黏蛋白的聚集¹¹。

3）研究发现，大鼠变应性鼻炎模型中鼻黏膜 TSLP 的基因及蛋白质表达水平均显著提高¹²。大量产生的 TSLP 可以诱导 DC 表达肿瘤坏死因子超家族蛋白 OX 40 L，后者可以与 T 淋巴细胞表面的配体结合，诱导 Th 2 优势的免疫瀑布应，加速 B 淋巴细胞活化产生特异性免疫球蛋白 E（specific IgE,sIgE），为机体致敏制造必要条件^13-14。TSLP 也可同时作用于肥大细胞，释放炎性介质，进一步放大 Th 2 免疫反应。

4）IL-25 与 IL-33 也参与了 AFRS 的炎性反应过程。

①Patel 等¹⁵发现，真菌提取物能促进从 AFRS 患者鼻息肉中分离出来的孤立化学感受细胞扩张，并能增加 IL-25 的分泌。国内也有类似报道，AFRS 患者鼻黏膜中 IL-25、IL-5 及 IL-13 的表达水平较正常对照组明显升高，并且 IL‑25 可上调 2 型固有淋巴细胞依赖的转录因 RORα和 GATA 3 mRNA 的表达，促进 2 型固有淋巴细胞增殖¹⁶。

②真菌提取物可以诱导 AFRS 患者 IL-33 表达水平升高，后者可以促进 Th 2 极化，而且 IL-33 受体基因的表达与嗜酸粒细胞及肥大细胞基因表达的增加呈正相关关系¹⁷。

5）CD 8⁺T 细胞是一类具有细胞毒性的 T 淋巴细胞，在对抗感染中有重要的作用。Pant 和 Macardle¹⁸发现，在 AFRS 患者中，真菌感染状态下特异性 CD 8⁺T 细胞未能增殖，且 CD 8⁺T 细胞也没有上调活化标志物 CD 25；相比于 CRSwNP 患者及健康者 AFRS 患者 CD 8⁺T 细胞的杀伤作用减弱，这种改变可能导致局部真菌聚集，加重变态反应。

AFRS 的发生可能存在着基因变异的因素。

1）Tyler 等⁵对 AFRS 和 CRSwNP 患者的鼻窦病变黏膜与健康对照组进行了 13 项全基因组分析：相比于对照组，AFRS 中发现了 3331 种独特的基因变异，而 CRSwNP 中仅有 435 种基因变异。AFRS 和 CRSwNP 共有 405 种相同变异基因，AFRS 表现出了 2923 种独特的基因变异，这可能与免疫反应相关的基因表达途径改变有关，包括抗原感应途径、共刺激信号和 T 淋巴细胞受体信号等。

2）另一项研究也发现 AFRS 患者鼻黏膜中编码 PARs 的基因表达水平增加，其中，PAR 1 及 PAR 2 的表达水平显著高于 CRS 患者¹⁹。