Alport综合征

Alport 综合征（Alport syndrome）又称遗传性进行性肾炎，是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征，可合并感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss，SNHL）、眼部病变、平滑肌瘤等肾外表现的综合征。不同遗传方式的 Alport 综合征存在基因型和表型的异质性，但绝大多数 Alport 综合征患者会进展至终末期肾脏病（end-stage kidney disease，ESKD），是导致肾衰竭主要的遗传性肾脏病之一^1-3。

1、该病由编码肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）Ⅳ 型胶原 α3α4α5 链的 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因突变导致⁴。

2、COL4A5 基因（NM_033380）有 53 个外显子，编码具有 1691 个氨基酸的 Ⅳ 型胶原 α5 链；COL4A3 基因（NM_000091）和 COL4A4 基因（NM_000092）均位于 2 号染色体，分别有 52 个和 48 个外显子，分别编码具有 1670 个氨基酸的 Ⅳ 型胶原 α 3 链和具有 1690 个氨基酸的 Ⅳ 型胶原 α4 链。

Alport 综合征根据不同遗传方式分为 X 连锁 Alport 综合征（X‑linked Alport syndrome，XLAS）、常染色体隐性 Alport 综合征（autosomal recessive Alport syndrome，ARAS）、常染色体显性 Alport 综合征（autosomal dominant Alport syndrome，ADAS）和双基因 Alport 综合征（digenic Alport syndrome）^5-8。不同遗传方式的致病基因及临床特征见表 1^1,8-16。

1、正常 Ⅳ 型胶原分子是由 3 条成熟 α 链组成的三螺旋结构蛋白，且 3 条 α 链的结合具有器官特异性，α1‑α1‑α2 链组成的网络广泛存在于所有基底膜中，为发育必需成分，缺失可致胚胎死亡；α3‑α4‑α5 链组成的网络主要存在于肺、睾丸、眼睛、耳蜗和脉络丛中，是肾小球基底膜的主要成分，也是维持肾小球过滤功能的必需成分²¹。

2、Ⅳ 型胶原蛋白 α 链（α1~6）分别由高度同源的 6 个基因（COL4A1~6）编码，6 个 Ⅳ 型胶原基因以 5′ 端彼此相邻的方式“头对头”成对排列于 3 个不同的染色体上，COL4A1、COL4A2 基因位于 13 号染色体，COL4A3、COL4A4 基因位于 2 号染色体，COL4A5、COL4A6 基因位于 X 染色体^22-23。

3、当 α 链生成或结构发生异常时，三螺旋结构破坏，从而引起肾功能损伤、感音神经性听力损失和眼部病变等一系列临床表现。在肾脏表现为成熟基底膜主要成分 Ⅳ 型胶原 α 链的产生、沉积或功能的异常，导致电镜下典型的基底膜不规则片层化、“篮网编织状”结构异常²⁴。从而导致典型的肾小球基底膜分裂，足细胞脱落，肾小球硬化与细胞外基质沉积以及早期肾纤维化，最终发展为 ESKD。

据报道，Alport 综合征的发病率约为 1：5000-1：10000，发病年龄多在 10 岁前，临床表现多样，部分患儿于青春期可发展至 ESKD^25-26。