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遗传性非综合征型耳聋

文献评审 2025-03-17·最新修订 2025-03-21
  • 陆金山审核专家
    耳鼻咽喉科 新疆维吾尔自治区人民医院
  • 潘春晨审核专家
    耳鼻咽喉科 中国科学技术大学附属第一医院

2025年09月09日 更新要点

重点更新基因型及诊断预防：
1、遗传性非综合征型耳聋：主要为单基因遗传病，相关基因见表 2-4，耳聋基因的基因型与表型对应关系见表 5。
2、孕前诊断：单基因病胚胎植入前遗传学检测（PGT-M），在辅助生殖技术的基础上，对着床前胚胎进行遗传学检测，确定是否携带致病基因变异。诊断流程见图 2
3、产前诊断：生育重度-极重度遗传性耳聋高风险人群的孕期阻断；无特殊禁忌的情况下首选侵入性方式。诊断流程见图 3

基础知识

背景

听觉系统的传音、感音、神经传导以及对声音的综合分析的各级神经中枢发生器质性或功能性异常而导致听力出现不同程度的减退，即听敏度或听理解力下降称为听力下降（hearing loss），习惯上又称为耳聋（deafness）。耳聋的总体分类及特征见下表。
表 1 耳聋的分类和特征
分类依据类型特征
病因遗传因素遗传性
环境因素非遗传性
遗传＋环境因素遗传性
发病时间先天性聋哑
迟发性有语言能力
发病年龄语前聋聋哑
语后聋有语言能力
临床表现非综合征型耳聋是唯一症状
综合征型耳聋合并其他系统症状
病变部位传导性聋外耳或中耳病变
感音神经性聋内耳或听神经病变
混合性聋中耳＋内耳病变
程度轻度26～40 dB HL
中度41～60 dB HL
重度61～80 dB HL
极重度>80 dB HL
受累频率低频125～500 Hz
中频1k～2kHz
高频4k～8kHz
受累侧别单侧单侧耳聋
双侧双侧耳聋
对称双侧耳聋程度相同
不对称双侧耳聋但程度不同
病程变化进行性耳聋程度逐渐加重
非进行性耳聋程度不变
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定义

遗传性耳聋是指遗传缺陷所造成的听力损失。表型方面，遗传性耳聋可分为非综合征型（70%）和综合征型（30%）1。遗传性非综合征型耳聋指由遗传因素导致、不伴其他组织器官症状和体征的听力损害。

病因

遗传因素

遗传因素是遗传性非综合征型聋常见的致病原因。
1、父母一方或双方可具有类似的听力损失，也可以是听力正常的携带者。
2、已知的遗传性聋主要为单基因遗传病，主要遵循经典的孟德尔遗传模式。然而，越来越多的证据显示，一些相对常见的突变，如线粒体 m.1555A>G、GJB2 基因 p.V37I 等，属于不完全外显的遗传易感性突变，其表型及外显率受遗传和环境因素的综合影响，使遗传性聋的基因诊断与咨询具有一定的复杂性。

遗传方式

遗传性非综合征型耳聋主要为单基因遗传病，按其遗传方式又分为常染色体显性遗传（autosomal dominant deafness，DFNA）、常染色体隐性遗传（autosomal recessive deafness，DFNB）、X-连锁遗传（X-linked deafness，DFNX）、Y-连锁遗传（Y-linked deafness，DFNY）、线粒体遗传以及表观遗传等，命名后接的数字表示基因座定位的时间顺序，如 DFNA1、DFNA2、DFNA3 等。
1、DFNA 约占遗传性聋的 18%，DFNB 约占 80%，DFNX 约占 1%，线粒体遗传<1%，DFNY 和表观遗传仅见个案报道2。
2、耳聋基因的新发突变也可见于临床病例中，患者后代的发病多遵循常染色体显性或 X-连锁遗传。

相关基因

1992 年，首个遗传性非综合征型耳聋基因被定位；1995 年，首个非综合型性聋相关基因被克隆3。截至 2018 年 9 月，已鉴定的非综合征型聋相关基因有 110 个，其中 DFNA 相关基因 45 个，DFNB 相关基因 70 个，10 个同时与 DFNA 和 DFNB 相关（COL11A2、GJB2、GJB6、MYO3A、MYO6、MYO7A、PTPRQ、TCB1D24、TECTA、TMC1），DFNX 相关基因 5 个。表 2、表 3、表 4 汇总了 DFNA、DFNB、DFNX 的致病基因信息3-4。
表 2 常染色体显性遗传非综合征型耳聋致病基因及临床表型特征
致病基因OMIM基因座发病年龄听力学特征
ACTG1102560DFNA20/26学语后高频型；进行性
CCDC50611051DFNA44学语后低频-中频型；进行性
CD164603356DFNA66学语后平坦型或者中频型；进行性
CEACAM16614591DFNA4B学语后平坦型；进行性
COCH603196DFNA9学语后高频型；进行性
COL11A1120280DFNA37学语后轻度；进行性
COL11A2120290DFNA13学语后中频型
CRYM123740DFNA40学语前进行性
DIAPH1602121DFNA1学语后低频型；进行性
DMXL2612186DFNA71学语后平坦型；进行性
DSPP125485DFNA71学语后高频型；进行性
EYA4603550DFNA10学语后平坦型或者轻度下降型
GJB2121011DFNA3学语前高频型；进行性
GJB3603324DFNA2B学语后高频型；进行性
GJB6604418DFNA3学语前高频型；进行性
GRHL2608576DFNA28学语后平坦型或者轻度下降型
GSDME608798DFNA5学语后高频型；进行性
HOMER2604799DFNA68学语后高频型；进行性
IFNLR1607404DFNA2C学语后下降型；进行性
KCNQ4603537DFNA2学语后高频型；进行性
KITLG184745DFNA69学语前单侧耳聋
LMX1A600298DFNA7学语后高频型
MCM2116945DFNA70学语后高频型；进行性
MIR96611606DFNA50学语后平坦型；进行性
MYH14608568DFNA4学语后平坦型或者轻度下降型
MYH9160775DFNA17学语后高频型；进行性
MYO3A606808－学语后轻度；进行性
MYO6600970DFNA22学语后高频型；进行性
MYO7A276903DFNA11学语后平坦型或者轻度下降型
NLRP3606416DFNA34学语后高频型；进行性
OSBPL2606731DFNA67学语后高频型；进行性
P2RX2600844DFNA41学语后平坦型；进行性
PDE1C602987－学语后进行性
POU4F3602460DFNA15学语后中频型；高频型；进行性
PTPRQ603317DFNA73学语后中频-高频型；进行性
REST600571DFNA27学语后进行性
SIX1601205DFNA23学语前下降型
SLC17A8607557DFNA25学语后高频型；进行性
SMAC/DIABLO605219DFNA64学语后高频型；进行性
TBC1D24613577DFNA65学语后高频型；进行性
TECTA602574DFNA8/12学语前中频型
TJP2&FAM189A2607709&600710DFNA51学语后高频型；进行性
TMC1606706DFNA36学语后平坦型或者下降型；进行性
TNC187380DFNA56学语后低频型；进行性
WFS1606201DFNA6/14/38学语前低频型；进行性
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表 3 常染色体隐性遗传非综合征型耳聋致病基因及临床表型特征
致病基因OMIM基因座发病年龄听力学特征
ADCY1103072DFNB44学语前轻度-中度；非进行性
BDP1607012DFNB49学语后高频型；非进行性
BSND606412DFNB73学语前重度-极重度；非进行性
CABP2607314DFNB93学语前中度-重度；非进行性
CDC14A603504DFNB32/105学语前重度-极重度
CDH23605516DFNB12学语前重度-极重度；非进行性
CIB2605564DFNB48学语前重度-极重度
CLDN14605608DFNB29学语前重度-极重度；非进行性
CLIC5607293DFNB103学语前高频型；进行性
COL11A2120290DFNB53学语前重度-极重度；非进行性
DCDC2605755DFNB66学语前重度-极重度
ELMOD3615427DFNB88学语前重度-极重度；混合性
EPS8600206DFNB102学语前重度-极重度
EPS8 L2614988DFNB106学语后高频型；进行性
ESPN606351DFNB36学语前重度-极重度
ESRP1612959－学语前重度-极重度
ESRRB602167DFNB35学语前重度-极重度
GIPC3608792DFNB15/72/95学语前重度-极重度
GJB2121011DFNB1学语前非进行性
GJB6604418DFNB1学语前非进行性
GPSM2609245DFNB32/82学语前重度-极重度；非进行性
GRXCR1613283DFNB25学语前中度-极重度；进行性
GRXCR2615762DFNB101学语前高频型；进行性
HGF142409DFNB39学语前重度-极重度；下降型
ILDR1609739DFNB42学语前中度-重度
KARS601421DFNB89学语前中度-重度；非进行性
LHFPL5609427DFNB66/67学语前重度-极重度；非进行性
LOXHD1613072DFNB77学语后中度-极重度；进行性
LRTOMT612414DFNB63学语前重度-极重度；非进行性
MARVELD2610572DFNB49学语前中度-极重度；非进行性
MET164860DFNB97学语前重度-极重度
MPZL2604873－学语前轻度-中度
MSRB3613719DFNB74学语前重度-极重度
MYO15A602666DFNB3学语前重度-极重度；非进行性
MYO3A606808DFNB30学语前重度-极重度；非进行性
MYO6600970DFNB37学语前重度-极重度
MYO7A276903DFNB2学语前　学语后重度-极重度
NARS2612803DFNB94学语前重度-极重度；非进行性
OTOA607038DFNB22学语前重度-极重度；非进行性
OTOF603681DFNB9学语前重度-极重度；非进行性
OTOG604487DFNB18B学语前轻度-中度；非进行性
OTOGL614925DFNB84学语前高频型；非进行性
PCDH15605514DFNB23学语前重度-极重度；非进行性
PDZD7612971DFNB57学语前中度-重度
PJVK610219DFNB59学语前重度-极重度；非进行性
PNPT1610316DFNB70学语前重度-极重度；非进行性
PPIP5K2611648DFNB100学语前重度-极重度
PTPRQ603317DFNB84学语前中度-极重度；进行性
RDX179410DFNB24学语前重度-极重度；非进行性
RIPOR2611410DFNB104学语前重度-极重度
ROR1602336DFNB108学语前重度-极重度
S1PR2605111DFNB68学语前重度-极重度
SERPINB6173321DFNB91学语前中度-重度
SLC22A4604190DFNB60学语前重度-极重度
SLC26A4605646DFNB4学语前　学语后非进行性或进行性；进行性
SLC26A5604943DFNB61学语前重度-极重度；非进行性
STRC606440DFNB16学语前重度-极重度；非进行性
SYNE4615535DFNB76学语前高频型；进行性
TBC1D24613577DFNB86学语前重度-极重度
TECTA602574DFNB21学语前重度-极重度；非进行性
TMC1606706DFNB7/11学语前重度-极重度；非进行性
TMEM132E616178DFNB99学语前重度-极重度
TMIE607237DFNB6学语前重度-极重度；非进行性
TMPRSS3605511DFNB8/10学语后　学语前进行性；非进行性
TPRN613354DFNB79学语前重度-极重度；非进行性
TRIOBP609761DFNB28学语前重度-极重度；非进行性
TSPEAR612920DFNB98学语前重度-极重度
USH1C605242DFNB18学语前重度-极重度；非进行性
WBP2606962－学语前高频型；进行性
WHRN607928DFNB31学语前重度-极重度
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表 4 X-连锁非综合征型耳聋的致病基因及临床表型特征
致病基因OMIM基因座发病年龄听力学特征
AIFM1300169DFNX5学语前进行性，听神经病
COL4A6303631DFNX6学语前进行性，感音神经性，重度-极重度
POU3F4300039DFNX2学语前进行性，混合性，可发展至极重度
PRPS1311850DFNX1学语后进行性，感音神经性，重度-极重度
SMPX300226DFNX4学语后进行性，感音神经性，轻度-极重度
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发病机制

1、不同基因分类及机制

听觉系统对声音的感知和信号的传递依赖于许多蛋白质与 RNA 产物之间的配合与协调。其编码基因发生突变时，将导致相应的蛋白质或 RNA 无法行使正常的功能，导致整个听觉系统功能的部分或完全丧失，表现为不同程度和类型的听力损失。已知的非综合征型耳聋的相关基因根据功能可分为：
(1) 细胞骨架蛋白编码基因：肌动蛋白和肌球蛋白是影响静纤毛结构和功能的重要蛋白质，与之相关的基因如 ACTG1、MYO7A 等的突变可影响肌动蛋白的结构、影响肌球蛋白水解 ATP 提供能量沿肌动蛋白丝滑动，进而影响纤毛运动5-7。
(2) 细胞间连接蛋白编码基因：内耳细胞间连接对于维持内外淋巴液离子及电压平衡起着重要的作用，缝隙连接蛋白基因 GJB2、GJB6 等发生突变可引起钾离子循环障碍，使耳蜗内电位降低或消失，最终导致毛细胞死亡8-9。
(3) 离子通道蛋白编码基因：与听力损失相关的离子通道蛋白编码基因包括 SLC26A4、TMC1 等，对于维持内耳内外淋巴液离子及电压的稳定具有重要的作用10-11。
(4) 细胞外基质蛋白编码基因：如 TECTA 基因编码盖膜蛋白，是盖膜的重要组成蛋白12。
(5) 毛细胞突触功能蛋白：OTOF 基因突变因影响毛细胞突触结合蛋白的正常功能，导致听神经病13。
(6) 转录因子编码基因：如 POU3F4 及 POU4F3，编码两个 POU 结构域转录家族蛋白，在内耳发育过程中起着重要的作用14-15。
(7) 还有与纤毛功能和细胞稳态功能相关的诸多基因，以及编码线粒体 12S rRNA、miRNA96 等与内耳功能密切相关的 RNA 产物的 12S rRNA、MIR96 等基因。
2、基因型与表型的对应关系
(1) 非综合征型耳聋相关基因及致病性突变数量众多。探寻和总结耳聋基因的基因型与表型的对应关系，对于阐明耳聋的发病机制、判定检出变异的致病性、进行准确的临床基因诊断以及遗传咨询均有重要的价值。
(2) 无论是基因型还是表型，遗传性耳聋都具有高度的异质性。不同基因变异可以导致相同表型，同一基因不同变异也可导致严重程度不一的耳聋和（或）其他器官系统的表型16。部分基因型与表型的对应关系见下表。
表 5 基因型与表型的对应关系
序号描述基因示例
发病时间先天性听力损失MYO15A 等
后天迟发性听力损失COCH、HOMER2 等
受累频率低频听力损失DIAPH1 等
中频听力下降COL11A2 等
高频听力损失KCNQ4 等
全频听力损失CDH23 等
遗传方式显性遗传MYH14 等
隐性遗传GJB2、PJVK 等
母系遗传12S rRNA 等
临床表现表现为听神经病OTOF、DIAPH3、SLC17A8 等
仅在内耳组织或耳蜗神经中特异性表达，基因突变仅表现为非综合征性聋SLC26A5、OTOF 等
在全身多个组织器官广泛表达，但基因突变仅表现听力损失一个症状GJB2、12S rRNA 等
轻型突变如错义突变等表型较轻，严重突变如无义突变、移码突变、剪切位点突变和大片段重排等表型较重GJB2、CDH23 等
同一基因的不同突变表型既可能引起综合征型聋，又可能引起非综合征型聋GJB2、MYO7A 等
既可导致显性遗传，也可导致隐性遗传COL11A2、GJB2、GJB6、MYO3A、MYO6、MYO7A、PTPRQ、TCB1D24、TECTA、TMC1
既可低频听力损失，也可高频听力损失WFS1 等
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流行病学

1、耳聋是较为常见的出生缺陷，2006 年第二次全国残疾人抽样调查结果显示，听力言语残疾人口 2780 万，其中 0～6 岁者已明确的原因包括遗传、孕期病毒感染、新生儿窒息、药物性耳聋、早产和低出生体重17。
2、原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告（2012）》显示，我国先天性听力损失的发生率为 2‰～3‰18。
3、新生儿听力损失每年新增 2～3 万，一半由遗传因素导致，还有每年 2～3 万新增的迟发性听力损失儿童与遗传因素密切相关。人群中致聋基因突变携带率高19，其中 GJB2 基因突变的携带率为 8%～9%，SLC26A4 基因突变的携带率为 1%～2%，线粒体 MT-RNR1 基因突变的携带率为 0.23%。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①听力损失特征：多为双侧对称感音性听力损失，个别为单侧聋。表现为先天性、迟发性或进行性听力下降。②伴随症状：可伴耳鸣、眩晕、内耳畸形等。③遗传方式差异：常染色体显性遗传（如 DFNA 型）多为语后聋，在家系中呈垂直遗传；常染色体隐性遗传（如 DFNB 型）多为先天性或学语前感音神经性聋；X-连锁遗传中男性半合子表现为典型耳聋，女性携带者可能听力正常或非典型聋。2、临床诊断：
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2025-03-17

1. TorielloHV, SmithSD. Hereditary hearing loss and its syndromes[M]. 3rd ed. New York: Oxford University Press, 2013.
2. Smith RJ, Bale JF Jr, White KR. Sensorineural hearing loss in children. Lancet. 2005;365(9462):879-890.
3. https://hereditaryhearingloss.org/[OL]．
展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男

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