高磷血症

磷是构成细胞组织，参与细胞、组织代谢的重要元素。85% 磷元素储存于骨组织，14% 分布于软组织及细胞外液中。为了满足机体代谢需要，细胞外磷离子通过饮食吸收和肾脏调节使血磷浓度维持在较低水平。食物是机体获得磷的主要来源，大部分食物如肉类、鱼类均富含磷，食物中 60%～65% 的磷以 H₂PO₄⁺或 HPO₄^2-形式被小肠吸收，经肠道吸收的磷参与细胞、组织及骨骼代谢。磷的排泄主要通过肾脏，约 80% 磷可经近端肾小管的钠磷协同转运子（NaPi）重吸收²。NaPi 是肾近端小管及肠上皮细胞上吸收磷酸盐最重要的磷离子转运体，主要有分布于肾小管顶端膜的 NaPi-Ⅱa、NaPi-Ⅱc 和 NaPi-Ⅲ，以及分布于十二指肠及空肠刷状缘的 NaPi-Ⅱb 转运体。

1、胃肠道对磷吸收和肾脏排磷是维持磷元素在体内平衡的基础。胃肠道磷酸盐的吸收通过两种不同的机制进行（如图 1 所示）。

(1) 主动跨细胞转运：由特定的转运蛋白介导，如 NaPi2b，其表达受血清磷值通过调节活化维生素 D3 水平或通过 Ⅲ 型无机磷酸盐（Pi）转运蛋白 PiT-1 和 PiT-2 来调节^3-4。

(2) 被动旁细胞转运：沿着浓度梯度通过紧密连接复合体发生，并涉及钠/氢交换体异构体 3（sodium/hydrogen exchanger isoform 3，NHE3）。这种异构体主要在胃肠道水平表达，其中它将钠离子转运到细胞内以交换氢离子，从而在维持水和酸碱平衡稳态中发挥关键作用。NHE3 的抑制会导致管腔内的钠和水滞留，随后钠吸收和血压值均降低。NHE3 抑制剂诱导的有限细胞内质子潴留会导致特定紧密连接蛋白（称为闭合蛋白）发生与 pH 相关的构象变化，从而导致跨上皮对磷酸盐的通透性降低，进而减少磷酸盐的吸收^4-5。

2、体内部分激素或是代谢紊乱的状态也是调节磷重吸收的重要因素。甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、心房利钠肽、糖皮质激素、高钙血症、高磷血症可以抑制肾磷重吸收，而人胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、低钙血症、低磷血症可以刺激肾脏对磷的重吸收⁶。而 PTH、成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23）被认为是影响肾小管重吸收磷最重要的调磷因子。详见表 1。

3、FGF23 是骨来源的体液因子，主要由成骨细胞及骨细胞分泌，在骨细胞中高表达，然后分泌至肾脏，与肾小管上皮 FGFR1c 受体及辅因子 klotho 蛋白（FGF23 共受体激动剂）结合，klotho 允许 FGF23 在靶器官上发挥其生理作用⁷。通过 MEK/ ERK1/2 激活 MAPK 信号转导途径，产生生物学效应⁸，在体内磷稳态维持及维生素 D 调节方面发挥十分重要的作用。

(1) 其活性形式为全段 FGF23（intact FGF23，iFGF23），当 iFGF23 被降解为氨基端（nFGF23）和羧基端片段（cFGF23）后则失去生物活性。iFGF-23 主要经由肾脏发挥作用，通过抑制肾近端小管钠-磷共转运蛋白 2a 和 2c（NaPi-2a 和 NaPi-2c）表达，直接抑制肾脏磷的重吸收，导致经肾脏磷丢失增多；另一方面，iFGF-23 可以通过抑制 1α-羟化酶同时促进 24-羟化酶作用，抑制 1，25-二羟维生素 D[1，25-Dihydroxyvitamin D，1，25（OH）₂D]的生成，进而抑制肠道对磷的吸收^9-10，同时上调维生素 D24 羟化酶的表达（Cyp24a1），使维生素 D 的代谢产物失活。

(2) 在甲状旁腺中，FGF23 直接刺激甲状旁腺激素的合成与分泌，抑制合成，而甲状旁腺激素同时也可以通过调节钠磷离子转运体表达来调节肾磷的重吸收。因此，FGF23 和甲状旁腺素通过增加尿磷排泄，维持体内磷的平衡¹¹。PHEX、DMP1、ENPP1 作为 FGF23 上游通路的调节基因，具有抑制 FGF23 合成的重要作用，一旦上游基因发生失活，可以上调 FGF23 的表达，导致低磷性佝偻病的发生。

1、急性高磷血症的病因

(1) 急性肾损伤

急性高磷血症最常见于急性肾损伤，在接受肾脏替代治疗前，59%~67.5% 的急性肾损伤患者会出现高磷血症^12-13。其机制为功能性肾单位数量急剧减少，导致尿磷排泄显著下降，且缺乏慢性代偿机制。而在慢性肾脏病早期，血清磷浓度可通过 FGF23 与 PTH 的代偿性升高维持在正常范围¹⁴。

(2) 肠道吸收增加

过高的磷酸盐摄入可能会导致高磷血症，尤其在肾功能受损的患者中。口服大剂量含磷泻药或婴儿摄入未经稀释的牛奶可造成磷酸盐过量摄入。维生素 D 中毒可通过增加肠道对磷的吸收引发高磷血症。此外，使用含磷渗透性肠道清洁剂或过量补充磷酸盐还可导致医源性高磷血症^15-16。

(3) 细胞内外转移

1) 肿瘤溶解综合征

肿瘤细胞（通常由化疗引发）大量溶解破坏后，将其内容物释放入血所致的临床综合征，可造成多器官功能损害。

2) 其他原因

溶血、横纹肌溶解（磷酸盐从肌肉细胞中释放出来）、红细胞大量溶解、恶性高热及酸中毒。

2、慢性高磷血症的病因

(1) 获得性高磷血症疾病

1) 慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）

慢性肾功能不全是慢性高磷血症最常见的原因。高磷血症通常出现于 CKD 进展过程的晚期，一般在 CKD 4 期及之后，并与死亡风险增加相关¹⁷。在估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<20 mL/min/1.73 m² 的患者中，超过 30% 存在高磷血症¹⁸。CKD 早期 FGF⁃23 代偿性升高以增加肾脏对磷的排泄，1，25（OH）₂D 合成受抑制，进一步减少磷的肠道吸收和肾小管重吸收¹⁹。CKD 持续进展时，低钙、高磷、FGF⁃23 升高和 1，25（OH）₂D 降低的改变不仅调节 PTH 的合成和分泌，也直接导致甲状旁腺细胞的增生，继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）¹⁹。

2) 获得性甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症最常见的原因是颈部前路手术中甲状旁腺的切除、损伤或血供受损。甲状旁腺损伤亦可由放射治疗引起。甲状旁腺功能减退症的其他获得性原因包括甲状旁腺自身免疫性破坏，以及极罕见的浸润性疾病（如血色病、威尔逊病及转移瘤）²⁰。基底神经节钙化也被认为与高血磷相关，因高血磷可激活无机磷酸盐转运蛋白 PiT1/SLC20A1 并诱导成骨分子表达²¹。甲状旁腺功能减退症患者的骨矿物质密度增加而骨转换降低²²。

3) 1，25（OH）₂D 过量

1，25（OH）₂D 水平异常升高可通过增加肠道对磷酸盐的吸收从而引发高磷血症。高磷血症的形成存在双重机制：即肠道吸收增加与尿液排泄减少。1，25（OH）₂D 过量常见原因包括结节病以及其他肉芽肿相关疾病（如结核病、淋巴瘤）、CYP24A1 基因突变引起的维生素 D 过敏和肢端肥大症。对于肢端肥大症患者，20%~42% 的生长激素（growth hormone，GH）分泌过多患者可出现高磷血症²³，其作用机制为 IGF-1 促进近端肾小管对磷酸盐的重吸收。

4) 非 PTH 依赖性高钙血症

在非 PTH 依赖性高钙血症中，PTH 表达的减少可能导致血清磷酸盐水平轻度升高。这些病因包括：多发性骨髓瘤、实体肿瘤骨转移、钙摄入过量、甲状腺功能亢进、维生素 A 中毒²⁴。

(2) 遗传性与自身免疫性高磷血症疾病

高磷血症的遗传性病因见表 2。

1) 遗传性甲状旁腺功能减退症

遗传因素导致的甲状旁腺功能减退症在所有病因中占比不足 10%，但它们是儿童患者的主要病因²⁰。遗传性甲状旁腺功能减退症可发生在以下三种情况下：综合征型甲状旁腺功能减退症；常染色体显性低钙血症；孤立性甲状旁腺功能减退症²⁰。

2) 假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism，PHP）

目前已发现多种影响 PTH-PTH1R 信号通路的基因突变：PHP1A 型与 1C 型由 GNAS 基因突变引起；PHP1B 型由 GNAS 甲基化异常导致；肢端肥大症由蛋白激酶 A 调节亚基及磷酸二酯酶 PDE4D 基因突变引发²⁵。

3) 高磷血症性家族性肿瘤样钙质沉着症（hyperphosphatemic familial tumoral calcinosis，HFTC）

HFTC 是一种罕见的隐性遗传病，由 FGF23、GALNT3 或 klotho 基因的功能缺失突变引起，导致 iFGF23 的相对缺乏或抵抗。其生化特征包括：高磷血症伴尿肾小管最大磷重吸收率与肾小球滤过率比值（tubular maximum reabsorption of phosphate to glomerular filtration rate ratio，TmP/GFR）升高、血清 1，25（OH）₂D 水平升高或处于不相应的“正常”范围、C 端 FGF23 片段水平升高²⁶。

4) 遗传性低磷酸酯酶症

该病由编码组织非特异性碱性磷酸酶同工酶（tissue-nonspecific isoenzyme of alkaline phosphatase，TNSALP）的基因发生功能缺失性突变引起，导致血清碱性磷酸酶活性降低。在生化特征方面，患者可因矿物质进入骨骼受阻而出现高钙血症及高磷血症，此时 PTH 水平对应性降低。高磷血症也源于肾脏磷酸盐重吸收增强（TmP/GFR 升高）²⁷。

详见表 3。