1型强直性肌营养不良

DM1 是典型的 RNA 显性疾病，其致病核心为 DMPK 基因的 CTG 扩增转录形成的毒性 CUG 重复 RNA，通过 MBNL1 导致其功能缺失、激活 PKC 通路导致 CUGBP1 功能获得，二者共同破坏 RNA 的选择性剪接、翻译和稳定性，引发一系列病理改变¹。具体而言，DM1 核心致病机制并非相关基因的功能缺失，而是突变 RNA 的获得性功能，即 DMPK 基因中异常扩增的 CTG 重复序列转录形成的 CUG 重复 RNA 产生毒性作用，通过调控 MBNL1 和 CUGBP1 两种 RNA 结合蛋白，破坏 RNA 的选择性剪接、翻译及稳定性，最终引发多系统病变，DMPK 和 SIX5 基因的功能缺失仅起次要作用²。

1、致病的核心分子基础：CTG/CUG 重复序列的异常扩增

(1) DMPK 基因 CTG 三核苷酸重复序列异常扩增

DM1 由 19 号染色体 DMPK 基因 3' 非翻译区的 CTG 三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常人群该序列重复数为 5~38 次，≥50 次即可致病，扩增数甚至可超 4000 次，且重复序列越长，患者症状越严重、发病年龄越早。

(2) 突变 RNA 的核内蓄积与毒性效应

重复扩增序列会转录为含长链（CUG）的突变 RNA，这类 RNA 不会正常发挥功能，反而会在细胞核内形成离散的核灶并蓄积，成为引发后续毒性效应的核心，且仅 CUG 重复序列本身（无关基因背景）就足以诱导 DM1 的致病性特征。

2、关键效应蛋白 1：MBNL1 的功能缺失

(1) MBNL1 的生理功能

MBNL1 是调控 RNA 选择性剪接的关键蛋白，且其核内表达量随发育从低到高，介导 RNA 剪接从胚胎型向成人型的转换。

(2) MBNL1 的隔离与功能缺失

含长链 CUG 重复的突变 RNA 会折叠成含 U-U 错配的发夹状二级结构，特异性结合并 MBNL1，使其在核质中被耗尽，导致功能缺失。

(3) 典型症状

MBNL1 的隔离会直接导致其剪接调控功能丧失，使成体组织中多个关键基因的 RNA 剪接异常，回归胚胎型剪接模式，进而引发典型症状：

1) 氯离子通道 1（chloride channel 1，ClC-1）剪接异常导致通道蛋白表达下调，引发肌强直；

2) 胰岛素受体外显子 11 跳读导致受体信号能力下降，引发胰岛素抵抗；

3) 心肌肌钙蛋白 T 外显子 5 异常包含，参与心脏传导缺陷的发生。

4) MBNL1 敲除小鼠会重现 DM1 的肌强直、白内障等核心症状，而过表达 MBNL1 则可逆转这些异常，证实其功能缺失是 DM1 发病的重要环节。

3、关键效应蛋白 2：CUGBP1 的功能获得

(1) CUGBP1 在 DM1 中的功能获得机制

CUGBP1 不与 CUG 重复 RNA 的发夹结构结合，也不被核灶隔离，但其在 DM1 患者的肌肉、心脏等组织中蛋白稳态水平显著升高，形成功能获得效应，且该升高是突变 RNA 诱导的原发性反应。突变 RNA 通过未知途径激活 PKC 信号通路，使 CUGBP1 发生过度磷酸化并稳定，进而提升蛋白水平。

(2) CUGBP1 的其他病理作用

CUGBP1 还会调控 mRNA 翻译（如促进 MEF2A、p21 翻译，导致肌生成延迟、肌细胞周期退出障碍，参与肌肉萎缩）和 mRNA 降解（如结合 AU/GU 富含元件，调控 c-fos、TNF-α 等转录本的稳定性），从多层面参与 DM1 的病理过程。

4、MBNL1 与 CUGBP1 的协同作用介导 DM1 多系统病变

(1) 生理情况：正常发育过程中，MBNL1 核内水平升高、CUGBP1 核内水平降低，CUGBP1 与 MBNL1 在 RNA 选择性剪接中呈拮抗作用，共同推动 RNA 剪接从胚胎型向成人型转换。CUGBP1 在核内的表达量随发育从高到低，与 MBNL1 协同调控胚胎-成人的剪接转换。

(2) 病理情况：DM1 中，MBNL1 功能缺失与 CUGBP1 功能获得形成协同效应，使成体组织的剪接模式逆转至胚胎型，同时伴随 mRNA 翻译和降解的异常，最终导致肌强直、肌肉萎缩、胰岛素抵抗、心脏传导缺陷、白内障等 DM1 的多系统特征性症状。

美国纽约一项研究显示，通过对 50382 例新生儿干血斑进行 DMPK 基因 CTG 重复扩增检测，DM1 致病性突变（CTG≥50）患病率约 1/2100 活产儿；同期前突变（CTG35~49）携带率约 1/525 活产儿。

1、DM1 在亚洲的流行程度要低得多，DM1 的在我国台湾和香港的患病率分别为 0.45 和 0.37/10 万。

2、我国大陆地区多项流行病学及多中心研究显示，大陆地区的强直性肌营养不良总体发病率约为 1/8000~1/20000，其中 DM1 占比 90% 以上，为成人最常见类型。一项大型横断面研究明确，中国人群 DM1 患病率约为 0.13/10 万，显著低于欧美人群，患者以男性居多，发病较女性平均提前约 4.8 年。