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发热待查（非感染性）

文献评审 2023-01-13·最新修订 2023-01-13

崔晓萌审核专家
风湿科免疫科同济大学附属第十人民医院

基础知识

定义

非感染性发热（Noninfective fever）指的是各种非感染性疾病导致的发热，这些疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、变态反应性疾病、内分泌代谢疾病等。

1、癌性发热通常是指由恶性肿瘤引起的与感染无关的发热。

2、药物热指的是与用药有关的发热，通常停药后发热可以缓解。

3、吸收热是指各种原因造成的无菌性坏死物质吸收所引起的发热。

病因

非感染性发热可能由以下一些原因导致¹：

1、血液系统疾病：如淋巴瘤、白血病、再生障碍性贫血等。

2、实体肿瘤性疾病：包括各种恶性肿瘤，如肝癌、肺癌、肾癌等，可能与致热原性细胞因子的产生或自发肿瘤坏死有关。

3、风湿免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、类风湿性关节炎、血管炎、痛风等。

4、变态反应性疾病：如药物热（常见药物相关因素导致的发热见表 1）、风湿热、血清病、输血和输液反应等。

5、内分泌代谢疾病：如甲状腺功能亢进症、亚急性甲状腺炎等。

6、颅脑疾病：如颅脑外伤、脑出血、癫痫持续状态等。

7、渗出或坏死物质吸收：如心肌梗死、脾梗死、肺梗死、肢体坏死、大手术后、内出血、大面积烧伤等。

8、皮肤病变：如广泛性皮炎、泛发性银屑病等。

9、物理或化学伤害：如中暑、某些药物中毒（如安定类、阿托品类）等。

大多数发热患者，通过病史采集、仔细的体格检查、全面系统的实验室和辅助检查可以发现病因。对于长期发热难以明确病因的患者，2017 年我国专家发表的《发热待查诊治专家共识》中总结了可以引起经典型发热待查的部分疾病，其中非感染性疾病总结见表 2。

表 1 药物相关因素导致的经典型发热待查²

药物反应类型	通常用药至发热的时间	常见药物或制剂
超敏反应	7-10天	抗生素(β-内酰胺类、磺胺类、米诺环素)、别嘌呤醇、抗惊厥类(苯妥英钠、卡马西平)、甲基多巴、肝素、奎尼丁、奎宁
化疗相关反应	3-19小时	化疗药物(阿糖胞苷、博来霉素、氯霉素、长春新碱、顺铂)、分子靶向药物(达拉非尼、曲美替尼)
输液反应	0.5-3小时	两性霉素B、万古霉素、博莱霉素、疫苗、单克隆抗体
DRESS综合征*	2-6周	磺胺类、卡马西平、别嘌呤醇、拉莫三嗪、苯妥英钠
高温综合征
5-羟色胺综合征	6小时一数天	选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：西酞普兰、埃西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀，舍曲林
		羟色胺一去甲肾上腺素再摄取抑制剂：度洛西汀、曲唑酮、去文拉法辛、左旋氨氯地平、米纳西平、文拉法辛
		三环类抗抑郁药：阿米替林、去甲替林
		MAO抑制剂：非选择性不可逆抑制剂(苯乙肼、氨苯砜)、非选择性可逆抑制剂(利奈唑胺)、选择性不可逆MAOA型抑制剂(亚甲基蓝)、选择性不可逆MAOB型抑制剂(西格列汀)
		止吐剂：昂丹司琼、甲氧氯普胺
		5-羟色胺受体激动剂：迷幻药(LSD)、芬太尼、丁螺环酮、三苯氧胺、锂剂
		草药产品：圣约翰草、叙利亚芸香(harmine和harmaline)
		细胞色素P-450抑制剂：氟西汀、环丙沙星、利托那韦、氟康唑、舍曲林
恶性高热△	0.5-2小时	去极化肌肉松弛剂：琥珀酰胆碱
恶性高热△	0.5-2小时	吸入性麻醉剂：氟烷、七氟烷、异氟烷、地氟烷
神经阻滞剂恶性综合征	1-2周	抗精神病药物：氟哌啶醇、喹硫平、奥氮平、利培酮
		止吐剂：甲氧氯普胺、丙氯拉嗪
		帕金森症-高热综合征：突然停用多巴胺受体激动剂或非多巴胺能药物(金刚烷胺)
肾上腺素能热	不定	拟交感神经药物和MA抑制剂：茶碱、可卡因、MDMA
抗胆碱能热	约2小时	抗惊厥药：卡马西平
		止吐药：东莨菪碱、异丙嗪、丙氯拉嗪
		肌肉松弛剂：环苯扎林、甲氧苄啶、卡里索普洛尔
		中药制剂：颠茄、曼陀罗、羽扇豆
		抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪
线粒体氧化磷酸化解偶联	0.5-3小时	杀虫剂和毒素：有机氯化合物、蛇毒衍生的磷脂酶
线粒体氧化磷酸化解偶联	0.5-3小时	水杨酸盐：大剂量阿司匹林

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*DRESS 综合征：伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹，又称药物超敏综合征（Drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）或药物引起的迟发性多器官超敏综合征（drug-induced delayedmultiorgan hypersensitivity syndrome，DIDMOHS），主要表现为高热、皮疹、内脏受累、嗜酸性粒细胞升高。△恶性高热（Malignant hyperthermia）：遗传性高代谢性肌肉疾病，常于接触麻醉药物后诱发，出现骨骼肌强直痉挛、高热等表现，严重可致死亡。

表 2 引起经典型发热待查的部分疾病

类别	常见疾病	少见疾病	罕见疾病
自身免疫性疾病	系统性红斑狼疮、颞动脉炎/风湿性多肌痛、皮肌炎/多肌炎、白塞病、强直性脊柱炎，自身免疫性肝炎、混合型结缔组织病、反应性关节炎、风湿热等	结节性多动脉炎，Takayasu动脉炎，复发性多发性软骨炎，干燥综合征，结节病，荨麻疹型血管炎、过敏性血管炎、Churg-Strauss 综合征(变应性肉芽肿性炎血管炎)、抗磷脂综合征、冷球蛋白血征、Felty 综合征(关节炎-粒细胞减少-脾大综合征)等	Vogt-Koyanagi-Haada综合征(小柳原田综合征/葡萄膜大脑炎综合征)等
自身炎症性疾病等	成人still病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、噬血细胞综合征、痛风等	假性痛风、Sweet综合征、复发性特发性心包炎等	Blau 综合征(早发肉芽肿关节炎、眼葡萄膜炎、皮疹)^a、冷卟啉相关周期热综合征、DIRA(IL-1 受体拮抗剂缺乏)^a、家族性地中海热^a、PAPA综合征(无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征)^a、PFAPA 综合征(周期性发热、口腔炎症、咽炎、腺炎综合征)^a、SAPHO 综合征(滑膜炎、痤疮、骨质增生、骨髓炎)、Schnizler综合征(慢性荨麻疹、发热、骨关节疼痛、淋巴结肿大)、TRAPS(肿瘤坏死因子受体相关周期热)^a、HIDS (高IgD伴周期热综合征)^a等
肿瘤性疾病
血液系统恶性疾病	淋巴瘤、前白血病(急性髓系白血病),骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤等	Casleman病、骨髓纤维化、淀粉样变等	系统性肥大细胞增生征等
实体恶性肿瘤	肝和中枢神经系统转移瘤、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤等
良性肿瘤	肾上腺样瘤等	肝海绵状血管瘤、心房黏液瘤、血管平滑肌瘤等
其他	急性播散性脑脊髓炎、药物热、亚急性甲状腺炎、伪装热、过敏性肺炎，亚急性坏死性淋巴结炎等	肾上腺功能不全、动脉瘤、Mollaret 动脉综合征(无菌性脑膜炎)、Caroli 病(先天性肝内胆管扩张症)、复杂性局灶性癫痫持续状态、外源性过敏性肺泡炎、肺栓塞、无菌性骨关节炎、坏疽性脓皮病、葡萄膜炎综合征等	POEMS (多发性周围神经病、脏器肿大、内分泌障碍、M蛋白、皮肤病变综合征)、周期性中性粒细胞减少征、原发性甲状旁腺亢进征、腹膜后纤维化、外胚层发育不全无汗征、Erdheim-Chester病(脂质肉芽肿病)、Fabry病(弥漫性体血管角质瘤)、戈谢病(葡萄糖脑苷脂贮积病)、Hamman-Rich综合征(急性间质性肺炎)、 Rosai-Dorfman 病(窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病)、血栓病、炎性假瘤、线性免疫球蛋白A皮肤病、肌强直性营养不良、心肌损伤综合征、硬化性肠系膜炎等

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a：多发于儿童

发病机制

各种原因引起的体温调节中枢调定点上移可以造成产热增加或散热减少，导致发热。一些生理状况下，如剧烈活动等也可以引起体温调节中枢调定点上移从而导致体温升高。大多数情况下，发热与致热原直接或间接作用于体温调节中枢有关。

1、致热原（Pyrogen）分为外源性和内源性。

（1）在非感染性疾病中，外源性致热原包括抗原-抗体复合物、致热类固醇、无菌性炎性渗出或坏死组织、尿酸盐结晶等，某些药物也可以导致发热。外源性致热原主要通过刺激机体产生内源性致热原再作用于体温调节中枢从而导致发热。

（2）内源性致热原主要是从中性粒细胞、单核-巨噬细胞及肿瘤细胞等来源的各种致热物质，包括白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等。内源性致热原可以直接作用于体温调节中枢，使体温调定点上调。

2、某些情况下，没有致热原的参与同样可以造成发热。

（1）产热过多：如甲状腺功能亢进、癫痫持续状态等；

（2）散热过少：如皮肤广泛病变、心力衰竭等；

（3）体温调节中枢受损：如颅脑损伤、脑出血等。

流行病学

在非感染性疾病中，各种自身免疫性疾病在其中所占比例近年来逐渐上升，约 20%-30%³，其次为各种肿瘤性疾病，约占 2%-25%²，其他疾病约占 10%。

病理生理学

1、人体的体温受到位于下丘脑的体温调节中枢调控，在生理状况下，人体体温维持在 37℃左右的恒定范围内。皮肤上的温度感受器感知外界温度，并通过传入神经传递信号到体温调节中枢。

（1）如果感受到的温度超过 37℃，则下丘脑温敏神经元放电频率增加，进而通过传出神经促进汗腺分泌和皮肤毛细血管扩张等增加人体散热，从而降低温度。

（2）如果感受到的温度低于 37℃，则下丘脑冷敏神经元放电频率增加，进而通过传出神经减少汗腺分泌、促进皮肤毛细血管收缩、促进骨骼肌和立毛肌收缩等从而减少散热和增加产热。

2、此外，在体温调节过程中，除了神经因素，包括甲状腺素、肾上腺素在内的多种体液因素也参与其中。

分型

不同疾病通常可以表现出不同的发热特征，结合发热表现对于患者进行诊断、鉴别诊断和制定治疗方案时通常需要考虑患者的发热类型。

1、根据热度的高低，发热可分为以下几种，以口腔温度为标准：

（1）低热：37.3-38℃；

（2）中等度热：38.1-39℃；

（3）高热：39.1-41℃；

（4）超高热：41℃以上。

2、根据发热患者热型的不同，一般常见以下几种¹：

（1）稽留热（continued fever）是指体温保持在 39-40℃以上达数天或数周，24 小时内体温波动不超过 1℃。在非感染性疾病中，一些中枢性疾病例如中暑、脑卒中等，可以表现为此热型。

（2）弛张热（remittent fever）是指体温保持在 39℃以上，24 小时内体温波动超过 2℃但都在正常水平以上。可见于风湿热、晚期肿瘤等。

（3）间歇热（intermittent fever）是指体温在短时间内骤升至高峰后持续数小时，又迅速降至正常水平，无热期（间歇期）可持续 1 至数天，高热期与无热期反复交替出现。可见于淋巴瘤和多种自身免疫性疾病。

（4）回归热（recurrent fever）是指体温快速上升至 39℃或以上，持续数天后又快速下降至正常水平，高热期与无热期各持续数天后规律性交替一次。可见于回归热、霍奇金淋巴瘤等。

（5）波状热（undulant fever）是指体温逐渐上升达 39℃或以上，数天后又逐渐下降至正常水平，待续数天后又逐渐升高，如此反复多次。可见于淋巴瘤和一些恶性实体肿瘤。

3、临床上结合患者发热时间的长短，也有助于发热原因的诊断和鉴别。

（1）急性发热：持续时间在 2 周以内的发热。

（2）长期发热：持续时间在 2 周以上的发热，很多非感染性疾病可以出现长期发热。其中经典型发热待查（fever of unknown origin，FUO）是指发热持续 3 周以上，口温至少 3 次＞38.3℃或至少 3 次体温在 1 天内波动＞1.2℃），经过至少 1 周在门诊或住院的系统全面的检查仍不能确诊的一组疾病³。

诊断

诊断要点：1、初始评估：①病史采集：a）一般情况→年龄、性别、发热场所等病因判断，如年轻人多见免疫病，老年人多见肿瘤。b）现病史→确认病理性发热，关注热程（肿瘤热程中等、结缔病热程迁延）、热型（如弛张热、稽留热）、伴随症状（表 3）、就诊经历等。c）其他病史→既往病史、用药史、接触史、家族史等。②体格检查：全身检查包括生命体征、皮肤黏膜、淋巴结、肝脾、心脏等；重点关注皮肤皮疹情况、浅表淋巴结（部位

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-01-13

1. 《诊断学》第九版

2. Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med. 2022;386(5):463-477. doi:10.1056/NEJMra2111003.

3. 中华传染病杂志编辑委员会,中华医学会系列精选指南.发热待查诊治专家共识[J].中华传染病杂志,2017,35(11)

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张艳