甲状腺功能亢进症

GD 是一种累及多系统的自身免疫性疾病，其特征为刺激性促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor autoantibodies，TRAb）可结合并激活甲状腺滤泡细胞、眼眶成纤维细胞及真皮成纤维细胞表面的促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR），通过作用于 cAMP 与 PI3 受体后信号通路，导致 TH 的合成和释放增加（GD）、眼外肌及眼眶脂肪肿胀（Graves 眼病）和胫前黏液性水肿。

免疫因素

抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APCs）（如 B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞和甲状腺细胞）能够识别 TSHR 肽。这些肽与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）蛋白结合，呈递于 APCs 的表面。T 细胞受体（T cell receptor，TCR）识别 TSHR 肽，TCR 与 MHC 之间的相互作用触发 T 细胞活化，随后通过 TCR 和 MHC 的相互作用以及 CD40 与其配体 CD40 L 的结合来激活 B 细胞。

B 细胞被激活后会分化为浆细胞，产生 TRAbs（图 1），其可分为两种形式：促甲状腺激素受体刺激性抗体（thyroid-stimulating antibody，TSAb）和促甲状腺激素受体阻断性抗体（thyrotropin-blocking antibody，TBAb）¹⁰。

TBAb 与 TSHR 结合，阻断 TSH 对甲状腺滤泡细胞的刺激作用，导致甲状腺功能减退症¹¹。

TSAb 类似于 TSH 激动剂，能特异性结合 TSHR，刺激甲状腺细胞增殖和肥大，促进钠-碘同向转运体、甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶基因的表达，最终促进甲状腺激素的产生和甲亢¹²。TSAb 也作用于眶纤维细胞表面的 TSHR，可致透明质酸合成和脂肪生成增多，加剧眶炎症过程，导致局部水肿、充血和眼球突出¹³。

遗传因素

GD 具有高度遗传性，其遗传率约为 60~80%^14-15，且有证据表明其具有遗传早现现象（即有阳性家族史患者的发病年龄更早）^16-17。如果免疫调节基因（HLA-B、HLA-DR3、CD40、CTLA4、FCRL3、IL2RA、PTPN22、FOXP3）和编码甲状腺自身抗原的基因（Tg、TSHR）发生突变，就会增加患病风险，其中 HLA-DR3 基因携带者的发病风险最高¹⁸，但大部分遗传易感性的原因仍不清楚^19-21。

性别因素

GD 在女性中的发病率高于男性，女性的终生患病风险为 3.0%，而男性的终生患病风险为 0.5%，具体原因尚不完全清楚。妊娠次数可能是导致 GD 的一个危险因素^22-23，其潜在的机制可能涉及胎儿微嵌合现象（即胎儿细胞在母体组织中持续存在）以及胚胎发育早期 X 染色体失活^24-25。

环境因素

吸烟、碘摄入状况、压力、妊娠以及产后阶段、小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica）感染以及某些药物均是已明确的环境致病因素，而其他因素也可能参与其中，例如硒摄入状态、肠道菌群、病毒感染以及内分泌干扰物等^26-30。

表观遗传机制

其他表观遗传机制，例如脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化为环境因素、基因表达以及自身免疫性甲状腺疾病之间的潜在联系提供了可能的关联机制³¹。

人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）因其 α 亚单位与 TSH 相似，具有刺激甲状腺的作用，甲状腺激素产生增多可反馈抑制 TSH 分泌 ^32-33，使血清 TSH 降低 20%~30%³⁴。hCG 通过与 TSHR 结合并激活腺苷酸环化酶而发挥作用。

妊娠一过性甲状腺毒症

妊娠早期胎盘分泌 hCG 增加，通常在 8~10 周达到高峰。当血清 hCG 水平＞200000 IU/L 时，67% 的患者的血清 TSH 水平≤0.2 mU/L；当血清 hCG 水平＞400000 IU/L 时，100% 的患者的血清 TSH 水平≤0.2 mU/L。当血清 hCG 水平＞200000 IU/L，32% 的患者的血清 FT4 水平会升高；当血清 hCG 水平＞400000 IU/L 时，80% 的患者的血清 FT4 水平会升高³⁵。在妊娠剧吐患者中，hCG 水平会升高，而且当 hCG 水平＞180000 IU/L 时，与临床症状明显的妊娠期一过性甲状腺毒症（患病率 2~3%）相关^36-37。妊娠期一过性甲状腺毒症通常在妊娠 16 周时随着 hCG 水平的下降而自行缓解³⁷。

家族性妊娠期甲状腺功能亢进症

偶有报道描述，由于某种突变的 TSHR 对 hCG 的敏感性增强而导致持续较久且严重的妊娠期甲状腺毒症³⁸。

妊娠滋养细胞肿瘤

一些滋养肿瘤产生的 hCG，特别是去唾液酸-hCG，具有强大的刺激 TSH 的能力，当其分泌过量时可能会导致 OH^38-39。

在 TMNG 和 TA 中，由于 TSHR 的持续性激活或较少见的 G_sα 基因发生体细胞突变，甲状腺滤泡细胞会自主分泌和释放 TH，这种现象不受 TSH 或 TRAb 的影响⁴⁰。其发病机制可从碘缺乏开始，它诱导甲状腺增生并增加致突变性，从而形成含有结节性转化特征的体细胞突变的细胞克隆⁴⁰。在碘缺乏地区进行补碘干预后，初期会导致甲状腺毒症的发病率有所增加，但大约 10 年后可以降低甲状腺肿、甲状腺自主功能以及甲状腺功能亢进症的患病率^41-42。

TSH 受体胚系激活突变，既可以通过常染色体显性遗传方式遗传（即家族性非自身免疫性甲状腺功能亢进症），也可能作为新发突变呈散发性出现（即持续性散发性的先天性非自身免疫性甲状腺功能亢进症）⁴³。这些患者没有甲状腺自身免疫的特征（即甲状腺自身抗体呈阴性以及超声检查无甲状腺低回声），其甲状腺肿最初呈弥漫性，但随着时间的推移可进展为结节性。

机制可能包括脱碘酶活性增高、肿瘤表达 TSHR 激活 TRAb 刺激正常甲状腺组织分泌 TH⁴⁴、TSHR 激活性突变⁴⁵、肿瘤本身分泌较多的 TH。

长期、大量摄碘或使用含碘药物（如胺碘酮）可使具有潜在性甲亢高危的患者发生碘甲亢⁴⁶。

碘源性甲状腺毒症

碘源性甲状腺毒症（又称碘甲亢）是指甲状腺自主调节功能紊乱的患者碘暴露增多（如使用含碘药物、碘造影剂或缺碘地区补碘）后，自主合成过量的 TH（Jod－Basedow 效应）。目前，含碘造影剂是碘诱发甲状腺毒症最常见的病因⁴⁷，小样本研究发现等渗非离子型碘造影剂的发生率较高，为 6.2%~10%，而高渗及低渗碘造影剂的发生率稍低⁴⁸，但尚缺乏不同碘造影剂间头对头的研究证据。

1 型胺碘酮诱导的甲状腺毒症

胺碘酮可代谢产生大量的碘，约有 8% 的用药患者会出现胺碘酮诱发性甲状腺毒症。详细机制参考「胺碘酮相关性甲状腺功能障碍-发病机制」。