冻结肩

冻结肩（Frozen shoulder，FS）最早由 Codman 于 1934 年提出¹，又名黏连性肩关节囊炎（adhesive capsulitis，AC），是一种因肩关节周围软组织（肌肉、肌腱、滑囊和关节囊等）出现病变，从而引起盂肱关节囊粘连或肩袖挛缩的关节炎²，表现为隐匿性的肩部疼痛，持续时间超过 3 个月。这种炎症会导致盂肱关节囊纤维化，并伴有逐渐加重的僵硬感和明显的活动范围受限（通常是外旋）。

总人群冻结肩的终生患病率估计为 2-5%，发病率有不断上升趋势，目前我国冻结肩患者已超数千万人³。

1、发病年龄和性别

(1) 冻结肩最常见于 50 余岁和 60 余岁的人群，发病年龄高峰为 50 多岁⁴。

(2) 女性的发病率略高于男性^5-6，约 8% 的男性和 10% 的女性罹患冻结肩^7-8。

2、发生部位

(1) 非优势肩的患病风险略高于优势肩^5-6。

(2) 关节囊前上部和喙肱韧带最容易受累⁹。

(3) 在 6%-17% 的患者中，对侧肩通常也会受到影响而在 5 年内发病，并且是在原本的冻结肩缓解之后出现^5-6。

1、冻结肩的病因尚不明确。冻结肩与一系列共患病有关联，可能是病因也可能是危险因素，包括心血管疾病、帕金森病、脑梗塞、甲状腺功能亢进，尤其是糖尿病，在糖尿病人群中冻结肩的发病率可接近 60%^10-13。冻结肩还与甲状腺功能减退¹⁴、高脂血症¹⁵ 和自身免疫性疾病¹⁶有关。80% 以上的冻结肩患者合并有这些疾病，35% 以上的患者合并有三种以上的相关疾病¹⁰。其他与冻结肩相关的危险因素包括吸烟¹⁷、肥胖⁴和运动量少¹⁸。

2、此外，患掌腱膜挛缩症（一种掌腱膜纤维化疾病，其病理生理表现与冻结肩非常相似）的个体罹患冻结肩的风险也会增加^19-21。

3、除了与代谢和激素变化有关外，冻结肩还与肩部结构异常和神经功能紊乱有关。

4、冻结肩的危险因素具体详见表 1。

1、盂肱关节属多轴球窝关节，是上肢最大的关节，由肱骨头与肩胛骨的关节盂构成。关节窝微凹，呈椭圆形，其表面覆盖一层透明软骨，其中部较薄，周缘肥厚。关节窝的周缘附于盂唇，加深了关节窝（图 1）²²。

2、盂肱关节囊薄而松弛，附着于肩胛骨关节盂的周缘与肱骨解剖颈之间，于结节间沟的上方。关节囊上壁有喙肱韧带，从喙突根部至肱骨大结节前面，与冈上肌腱一起融入关节囊的纤维层，加强关节囊的上部；关节囊的前壁有肩胛下肌腱融入，后壁有冈下肌腱、小圆肌腱融入，下壁有肱三头肌腱融入；上述肌腱的融入，提高了关节囊的致密性，增加了关节的稳固性。

3、此外，盂肱韧带位于关节囊前壁的内面，可分为上、中、下三部，加强关节囊的前壁。肱骨横韧带为肱骨的固有韧带，横跨结节间沟的上方连结大、小结节之间，与结节间沟之间围成一管，其内肱二头肌长头肌腱通过。冈上肌、冈下肌、小圆肌和肩胛下肌的肌腱连成腱板，围绕肩关节的上、后和前面，并与肩关节囊愈着，对肩关节起稳定作用，称肩袖²³（图 2）。盂肱关节脱位或扭伤，常导致肌腱袖破裂。

4、肩关节的神经支配主要为肩胛上神经的分支、腋神经和胸前神经的外侧支。肩胛上神经分布到关节囊的上壁和后壁；腋神经至关节囊的前壁和下壁；胸前神经的外侧支至前壁和上壁。

冻结肩的发病机制尚不清楚，但不断积累的证据已开始揭示炎症、血管生成、神经调节和纤维化在该病中的作用（图 3）。

1、炎症

(1) 受累患者活检组织样本的分析一致显示为慢性炎症，这与血管增生、成纤维细胞增殖、滑膜增厚和细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）沉积增加有关^4,25。

(2) 在冻结肩患者的关节囊组织中发现了多种免疫细胞，包括 B 细胞、巨噬细胞、肥大细胞和 T 细胞^26-28。越来越多的证据表明，不管是健康状态下和还是疾病状态下，软组织内的免疫细胞和基质细胞之间存在一种相互作用的稳态关系，新出现的数据表明，冻结肩患者的关节囊组织中存在不同亚型的免疫细胞，包括树突状细胞和 T 细胞的几个亚群²⁹。

2、促炎细胞因子

许多研究明确指出转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）与纤维化疾病有关，冻结肩也不例外。TGF-β 在冻结肩患者组织中呈高表达³⁰，可诱导多种细胞参与纤维化反应，包括 ECM 蛋白生成、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化增加和胶原凝胶收缩性增强³¹。其他炎症介质，包括 IL-1、IL-6、IL-10、GM-CSF、M-CSF、PDGF 和 TNF，在病变关节囊中也会失调^27,32，并可能驱动炎症和基质应答。培养来自病变关节囊的成纤维细胞，该细胞产生的促炎细胞因子（如 IL-6、IL-8 和 CCL-20）水平高于健康关节囊的成纤维细胞产生的促炎因子³³。

3、神经和血管变化

冻结肩症状的进展与炎症相关的血管增生密切相关，其中新血管生成和神经发生是关键因素¹⁷。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和神经生长因子受体 p75 的过度表达促进了这一过程²⁰。神经纤维新生的程度与夜间疼痛的频率相关，而痛觉过敏和慢性疼痛与酸感应离子通道、降钙素基因相关肽和 P 物质的增加有关³⁴。降钙素基因相关肽作为神经系统和免疫系统之间的连接，通过作用于免疫细胞导致促炎介质生成增加，从而加剧疼痛和炎症。此外，褪黑素受体 MTNR1A 和 MTNR1B 的表达在促炎细胞因子的作用下上调，进一步加剧疼痛和炎症，解释了冻结肩患者夜间疼痛的突出特征³⁵。

4、基质变化

冻结肩的病理过程主要表现为纤维化，其中成纤维细胞负责产生 ECM。在正常状态下，I 型胶原蛋白是主要的基质蛋白，但在病理状态下，会沉积不成熟和排列杂乱的 III 型胶原蛋白³⁰。此外，波形蛋白、纤连蛋白和肌腱蛋白 C 等其他结构基质蛋白的生成也增加。基质重塑过程中，基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）和组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）的表达失调，MMPs1-4、MMPs7-9 和 MMPs12-14 以及 TIMP1 和 TIMP2 都与冻结肩有关联³⁶。TGF-β 能诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，而肌成纤维细胞是冻结肩和其他纤维化疾病的标志^37-39。除此之外，其他细胞因子（包括 IL-1、IL-4、IL-13 和 IL-17A）在纤维化的过程中也有潜在的作用。

5、代谢因素

某些疾病（如高脂血症和高血糖）易使冻结肩患者产生促炎和促纤维化级联信号反应。

(1) 高血糖

1) 多项研究发现，糖尿病与冻结肩之间存在密切联系^40-41，尤其是在长期高血糖的情况下⁴²。此外，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的冻结肩往往病程更长，且对非手术治疗反应不佳¹²。这种关联可能是多因素的，是糖尿病患者体内慢性低度炎症以及存在的晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）造成的。

2) 糖尿病患者体内促炎细胞因子水平持续升高，包括 TNF、IL-6 和 IL-1β³⁶，这些细胞因子在冻结肩患者的关节囊和滑膜中也呈较高水平²⁵。

3) 此外，AGEs 在糖尿病和非糖尿病的冻结肩患者中都显示出更高的免疫活性⁴³。AGEs 还通过多种机制参与糖尿病患者其他器官系统的纤维化和炎症过程。

(2) 高血脂

1) 血脂和血清胆固醇升高也与冻结肩的发生有关，无论是否存在糖尿病 ^44-46。炎性脂质蛋白与血管炎症和免疫反应有关，是冻结肩的独立危险因素⁴⁷。

2) 对冻结肩患者样本进行的转录组分析（使用 RNA 测序）显示，过氧化物酶体增殖激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）通路中存在显著的差异基因表达⁴⁸，表明脂质代谢的改变在冻结肩的发病机制中起着核心作用。

(3) 甲状腺功能

除了高脂血症和高血糖外，甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症也会增加罹患冻结肩的风险⁴⁹。

1) 降钙素可能是甲状腺功能紊乱与冻结肩之间的联络员，因为降钙素缺乏是这两种疾病都具备的特征⁵⁰。

2) 降钙素与冻结肩之间的关联最早被注意到，是在绝经后妇女使用鲑鱼降钙素治疗骨质疏松症时发现她们的冻结肩症状有所改善⁵¹。

3) 鲑鱼降钙素可减少培养细胞中 TGF-β、I 型胶原和 III 型胶原的合成以及降低成纤维细胞的粘附力⁵²，所有这些都是导致冻结肩纤维化的关键介质。有一项双盲、随机、对照试验中证实：与安慰剂相比，冻结肩患者经鼻滴入降钙素治疗能更快地缓解肩部疼痛和功能⁵⁰。

冻结肩表现为肩袖间隙、关节囊和韧带的纤维化和炎性挛缩。冻结肩的病理生理变化是基于关节镜下观察到的细胞因子介导的滑膜炎伴成纤维细胞增生。其他病理生理变化还包括因胶原蛋白增加和结节带形成造成的肩袖间隙粘连。通常首先受累的结构是肩袖间隙顶端的喙肱韧带。喙肱韧带的挛缩限制了手臂的外旋，这通常是早期冻结肩最先受到影响的活动。到了晚期，盂肱关节囊会出现增厚和挛缩，进一步限制了各个方向的活动度⁵³。