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散发性包涵体肌炎

sporadic inclusion body myositis,sIBM

文献评审 2022-09-19·最新修订 2023-01-03

李恒元审核专家
骨肿瘤科浙江大学医学院附属第二医院

基础知识

定义

1、包涵体肌炎根据其临床表现以及病理学特点，可分为散发性包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）和遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myopathy，hIBM）两类。

2、散发性包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）是特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）的一种。sIBM 是一种特发性的且难以治愈的炎性肌病，尤其好发于年龄大于 50 岁的人群，是老年人群最常见的肌病。患者通常表现为下肢近端或上肢远端进行性无痛性肌无力。肌活检可观察到肌纤维变性坏死、蛋白沉积、镶边空泡等典型的病理学改变。疾病晚期（平均发病后 10 年左右），绝大多数患者只能依靠轮椅生活，目前尚无明确统一的诊断标准及有效治疗该疾病的方法。

病因和发病机制

目前为止，sIBM 的病因尚不完全清楚，据相关研究表明：该病可能与自身免疫、肌纤维变性、病毒感染、遗传等多种因素有关。

发病学说

根据现有研究结果显示，sIBM 的发病机制主要有两种学说

1、sIBM 是以炎性细胞浸润为主的一种特发性炎性肌病。

2、sIBM 是一种以肌纤维退行性病变为主的肌病，且肌活检可见损伤的肌纤维内存在沉积蛋白、镶边空泡等典型病理学改变¹。

具体机制

其具体机制可能为：某些因素如病毒感染、肌肉老化、蛋白质稳态的异常、人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）基因型、自噬作用等都可能使细胞发生应激反应以及导致某些异常蛋白，如 β 淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）、泛素（ubiquitin，Ub）、磷酸化 tau 蛋白及载脂蛋白 E 等在肌纤维中的沉积，从而出现 sIBM 的一些典型的病理学表现²。

1、自身免疫反应

许多研究都证实自身免疫反应是 sIBM 主要的发病机制。

（1）CD8^＋细胞毒性 T 淋巴细胞增加

在 sIBM 患者的肌肉活检中，可观察到肌内膜存在大量的 CD8^＋细胞毒性 T 淋巴细胞，而且非坏死的肌纤维膜上主要组织相容性复合物-I（major histocompatibility complex I，MHC-I）的表达明显上调，它可与活化的 CD8^＋细胞毒性 T 淋巴细胞结合，从而使其选择性浸润非坏死的肌纤维，这些细胞毒性 T 淋巴细胞通过释放穿孔素或经 Fas/Fas 配体通路途径来破坏肌纤维，受损的肌纤维表面进一步表达 MHC-I 分子和协同刺激分子，从而加重肌纤维的破坏，可引发肌无力等一系列 sIBM 典型的临床表现³。

（2）MHC-I 的过表达

MHC-I 的过表达可能是由于活化的 T 细胞分泌细胞因子所致，也可能与内质网应激有关：各种应激导致内质网修饰蛋白质的功能受到抑制，从而引起泛素化蛋白异常聚集，内质网糖调节蛋白 GRP78 （glucose-regulated protein，GRP）和 GRP94 表达上调，进而使得 APP 过度表达及聚集，从而使得 MHC-I 提呈并活化⁴。

（3）环指蛋白 5 过表达

研究发现，骨骼肌纤维过度表达环指蛋白 5 （Ring Finger Protein 5，RNF5）也可能导致内质网应激，进而引发一系列免疫炎性反应⁵。

（4）cN1A 自身抗体

除了 CD8^＋T 细胞等细胞免疫因素在 sIBM 的发病机制起作用以外，某些体液免疫因素（如自身抗体）也可能与 sIBM 的发生发展息息相关。2011 年，研究者用免疫印迹的方法在部分 sIBM 病人的血清中发现了一种新的自身抗体，即抗 cN1A 自身抗体（anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A autoantibodies）⁶。目前，已知道 cN1A 蛋白与肌纤维中的蛋白溶解作用有关，如此蛋白被破坏，会导致某些蛋白无法正常溶解，从而使无法溶解的蛋白沉积在肌纤维之中。

（5）胞质内 5′核苷酸酶

1）胞质内 5′核苷酸酶（cytosolic 5′-nucleotidase）是一种含 7 种酶的核苷酸酶家族，该酶在骨骼肌内含量最高。它的主要作用为：

①催化水解核苷，使之转化为核苷酸，可在核酸降解形成脱氧核苷酸的过程中起调节作用。

②参与和 DNA 修复相关的几种酶的活性调节，表明该核苷酸酶可能参与 DNA 的修复。

③通过去磷酸化作用，使细胞内单磷酸核苷转化为无机磷酸盐，并通过抑制脂质氧化和葡萄糖转化，参与细胞的多种基本功能，如细胞的能量平衡，代谢以及增殖等^7-8。

2）已有研究表明，该酶可降低细胞质内 AMPK（AMP-activated protein kinase）的含量，从而抑制生物体糖酵解，使机体可以更多的通过有氧呼吸来摄取能量，这有助于细胞维持其正常的能量状态⁹。而该酶是如何影响生物体其他功能的目前仍在进一步研究当中。

2、肌纤维退行性病变

有研究得出：sIBM 是一种以肌纤维退行性病变为主的肌病。

（1）肌核变性是 sIBM 区别于其他炎性肌病的最突出的特点。

sIBM 病人肌纤维的超微结构显示，除了肌内膜炎性细胞浸润，还发现了镶边空泡和蛋白聚集体¹⁰。Greenberg 等¹¹通过对肌活检进行 HE 染色、刚果红染色后再观察发现，在镶边空泡里，含有大量的核膜蛋白，如伊默菌素（Emerin）和核纤层蛋白 A/C（LaminA/C），这表明镶边空泡的形成与肌核破碎有关¹¹。研究还发现，核内组蛋白 H1（Histone-1）大量存在于镶边空泡中¹²。

（2）细胞自噬相关的标记物

1）研究者通过免疫组化的方法，在 sIBM 镶边空泡内发现了一些与细胞自噬相关的标记物，如 LC3（Microtubule-associated protein 1 light chain 3）和 p62 基因等，这些基因的发现证明了肌活检当中的这些特征性改变很可能与细胞自噬作用息息相关，它通过破坏肌纤维当中某些正常的成分，影响肌纤维的正常功能，从而导致肌纤维肌纤维退行性病变¹³。

2）具体机制可能是：在某些体内外因素如氧化应激、病毒感染、老化等作用的影响下，某些蛋白发生未折叠或错误折叠，这些异常的蛋白由于结构改变而沉积在肌纤维中，从而引发炎症细胞的浸润以及镶边空泡的形成，对肌纤维的生理功能产生一定的影响。

（3）Ca²⁺的上调

1）有研究显示，Ca²⁺的上调，会降低钙蛋白酶-3 的表达，使得钙蛋白酶-1 被激活，引发异常的蛋白水解机制，从而阻碍了未折叠蛋白反应（unfolded protein reaction，UPR）中蛋白的转化。

2）Ca²⁺可能通过某种途径，促进/抑制某些蛋白酶的活性、影响某些基因的表达、破坏肌细胞内蛋白质平衡改变线粒体功能等方式导致肌纤维变性，进而导致肌肉的萎缩和肌力的减弱¹⁴。

3）上述的异常蛋白质折叠以及聚积的理论研究仅适用于 sIBM，目前研究者并未在遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myopathy，h-IBM）中发现类似的未折叠蛋白，这表明二者虽然临床表现相似，但可能存在着不同的发病机制¹⁵。

（4）沉积蛋白

1）有学者研究证实：沉积蛋白的发现不仅有助于机制的研究，还可以提示肌纤维发生了某些特征性的改变，如磷酸化神经丝重链亚单位蛋白（SMI-31，SMI-310）在绝大多数含有空泡的肌纤维中可被检测出来，在无空泡的肌纤维中却很少出现，该蛋白可用来帮助判断肌纤维的分化程度，可以表明被检测标本发生了炎性反应并且含有空泡¹⁶。

2）目前，在 sIBM 病人的肌纤维内，已发现多种异常聚积的蛋白质，如 APP、泛素（ubiquitin，Ub）、磷酸化 tau 蛋白及载脂蛋白 E 等，这些蛋白在肌纤维当中的沉积是 sIBM 的一个重要特征，它们可能与镶边空泡的形成有关^17-18。

流行病学

1、包涵体肌炎是一种罕见的疾病，任何年龄段均可发病，但以 30 岁以上人群多见，且 50 岁以上老年人群发病率最高，尤其在西方国家。患者男女比例在 2∶1 至 3∶1 之间。

2、我国有关 IBM 的病例报道较少，而在国外报道中 IBM 占特发性炎性肌病的概率达 10%～30%。目前的调查结果显示：

（1）北美、澳洲人发病率较高，约为 50.5 人/100 万；美国北部等地区则约为 70.6/100 万人；

（2）在亚洲、欧洲等地区则发病率相对较低，如在挪威，患病率仅为 2.6 人/100 万，在日本等亚洲国家，发病率约为 9.83 人/100 万^19-22。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①屈指、屈腕无力，股四头肌无力（≤IV级）；②隐匿起病，远端手肌与近端下肢肌进行性无痛性无力，萎缩重于无力，可伴吞咽困难、上楼跌倒，常合并免疫病。2、辅助检查：① 血清酶学：CK正常或轻度升高，LDH、ALT可轻度增高，早期升高明显，后期下降；自身抗体→抗cN1A抗体为特异性血清标志物，ELISA、免疫沉淀法、细胞为基础的检测法均可检出。② 影像学：MRI可显示肌肉脂肪浸

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-09-19

1. WeihlCC, MammenAL.Sporadic inclusion body myositis-a myodegenerative disease or an inflammatory myopathy[J]．Neuropathol Appl Neurobiol，2017，43(1):82-91.DOI：10.1111/nan.12384.

2. DalakasMC.Inflammatory Muscle Diseases[J]．N Engl J Med，2015，373(4):393-394.DOI：10.1056/NEJMc1506827.

3. GreenbergSA, PinkusJL, AmatoAA，et al.Association of inclusion body myositis with T cell large granular lymphocytic leukaemia[J]．Brain，2016，139(5):1348-1360.DOI：10.1093/brain/aww024

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