慢性粒-单核细胞白血病

骨髓增生异常型（myelodysplastic，MD-CMML）：白细胞计数（white blood cell，WBC）＜13×10⁹/L；

骨髓增殖型（myeloproliferative，MP-CMML）：WBC≥13×10⁹/L⁴。

依据外周血和骨髓原始细胞比例进一步分为以下 3 型：

原始细胞外周血中<2% 和（或）骨髓中<5% 者，诊断为 CMML-0；

原始细胞外周血中 2%～4% 和（或）骨髓中 5%～9% 者，诊断为 CMML-1；

原始细胞外周血中 5%～19%，骨髓中 10%～19%，和（或）有 Auer 小体，诊断为 CMML-2⁴。

ICC 与第五版世界卫生组织（world health organization，WHO）分类对于 CMML 的具体细节和差异见表 1。研究证实，绝对单核细胞计数（absolute monocyte count，AMC）持续在 0.5-1.0×10⁹/L 且携带 CMML 样 HSPC 克隆异常的患者，其表型与预后均与典型 CMML 相似⁵。这类患者之前被归类为寡单核细胞型 CMML（oligomonocytic cmml，O-CMML）。第五版 WHO 分类和国际共识分类（international consensus classification，ICC）去除了 CMML-0 这一子类别，因为其风险分层有限，并根据外周血和骨髓原始细胞百分比重新进行了分类：

CMML-1：外周血原始细胞<5%（包括幼单核细胞）和骨髓原始细胞<10%；

CMML-2：外周血原始细胞 5%-19%（包括幼单核细胞）和骨髓原始细胞 10%-19% 和/或当存在任何奥尔小体（Auer rods）时。

约 30% 的患者存在克隆性细胞遗传学改变，而超过 95% 的患者存在基因突变，常见的基因突变包括涉及表观遗传调控因子（TET2 约 60% 和 ASXL1 约 40%）、剪接体成分（SRSF2 约 50%）和细胞信号传导（致癌性 RAS 约 30%）。其中，仅 ASXL1 的移码和无义 ASXL1 突变被普遍认为对 总生存期（overall survival，OS）具有负面影响，并已被纳入分子整合预后模型，如梅奥分子模型、GFM 模型和 CPSS-Mol 模型。

在 CMML 患者中，多种分子异常呈指数级增长。平均而言，CMML 患者每千碱基编码脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）区域携带约 10-15 个体细胞突变，这与 AML 患者的情况相似，但显著低于其他恶性肿瘤（如黑色素瘤和肺癌）^6-7。这些突变大致可分为以下几类（突变频率见表 2）：

转录表观遗传调控的突变^8-13，如组蛋白修饰（EZH2、ASXL1 和 UTX）和 DNA 甲基化（TET2、DNMT3A、IDH1 和 IDH2）；

剪接体机制中的突变（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2 和 PRPF8¹⁴；

调节细胞信号的基因突变（JAK2、KRAS、NRAS、CBL、PTPN11、NF1 和 FFLT3）^15-19；

转录因子和核小体组装调控因子的突变（RUNX1、GATA2 和 SETBP1）^16,20-21；

DNA 损伤反应基因的突变（TP53 和 PHF6）²²。

涉及 TET2（约 60%）、SRSF2（约 50%）、ASXL1（约 40%）和致癌 RAS 通路（约 30%）的突变最为常见，只有移码突变和无义突变 ASXL1 始终独立地对中位 OS 产生负面影响^10,23。

ASXL1 基因（位于 20 号染色体 q11 区）通过与多梳抑制复合物蛋白（PRC1 和 PRC2）相互作用来调控染色质^8,24。研究显示，Abdel-Wahab 等人发现 ASXL1 基因突变会导致 PRC2 介导的组蛋白 H3K27 甲基化酶（histone H3K27 methylase，H3K27）三甲基化的缺失²⁵。Balasubramani 等人发现 ASXL1 截短突变增强了 ASXL1-BRCA 相关蛋白 1（BRCA1 associated deubiquitinase 1，BAP1）复合体的活性²⁶。这些相互作用导致全身 H2AK119 Ub 的缺失和 H3K27 me3 的耗竭，从而促进转录失调和肿瘤形成。

EZH2 突变（位于 7 号染色体 q36.1 区）在 CMML 患者中的发生率低于 5%，与上皮恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病不同，这些突变是功能丧失型突变²⁷。在 CMML 中，EZH2 突变几乎总是与 ASXL1 突变共同出现，并且经常导致骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）-CMML 表型。尽管 EZH2 突变本身对 OS 或无白血病生存期（leukemia-free survival，LFS）没有影响，但与仅携带 ASXL1 突变的患者相比，ASXL1/EZH2 共突变的患者的 OS 更短²⁷。

位于 4 号染色体 q24 区的 TET2 基因是 TET 蛋白家族的一员²⁸。TET2 具有双加氧酶活性，能够将 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5 mC）转化为 5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethyl-cytosine，5 hmC）。5 hmC 作为一种新的基因组 DNA 碱基，可能对转录产生特定影响^29-30。尽管 TET2 突变在 CMML 中广泛存在（约 60%），但这些突变尚未被证明能独立影响 OS 或 LFS^10,31。

最近一项对大量国际 CMML 患者队列的分析显示，在没有 ASXL1 突变的情况下存在 TET2 突变（即 ASXL1 wt/TET2 mt），可以改善 OS^32-33，这种关联的原因尚不清楚。此外与骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）患者和较年轻的 CMML 患者（年龄<65 岁）类似，该研究还验证了在没有 ASXL1 突变的情况下存在 TET2 突变对去甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）治疗反应有有利影响（TET2 mt/ASXL1 wt 基因型与最佳 HMA 反应相关）^33-35。

在 CMML 中，TET2 突变与体细胞拷贝数变异相关，包括 CN-LOH 和 4q24 区域的微缺失（位于未突变等位基因上的 TET2 位点）³⁶。当突变等位基因分数超过 60% 时，应考虑 TET2 体细胞拷贝数变异³⁶。涉及 TET1、TET3 和 ASXL2 的突变在 CMML 中极为罕见³⁷。

DNA 甲基化是由一组 DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferase enzymes，DNMT）家族的酶介导的，包括 DNMT1、DNMT3A（位于 2 号染色体 p23 区域）和 DNMT3B³⁸。DNMT1 主要维持现有的 DNA 甲基化模式，而 DNMT3A 和 DNMT3B 则负责从头进行 DNA 甲基化³⁸。DNMT3A 突变在约 5% 的 CMML 患者中可见，并且独立且负面地影响 OS 和 LFS³⁹。

剪接体组分突变（SRSF2、SF3B1、U2AF1、PRPF8 和 ZRSR2）影响 mRNA 前体的剪接¹⁴。

在 CMML 中，SRSF2 突变较为常见（约为 50%），且与年龄增长、贫血程度较轻和二倍体核型相关¹⁴。迄今为止，SRSF2 突变尚未显示出对 OS 和 LFS 具有独立预后影响^10,14,40。

SF3B1 突变在伴环形铁粒幼细胞（ring sideroblast，RS）的骨髓增生异常综合征患者中的发生率很高（约 80%）⁴¹，也可见于伴有 RS 的 CMML 患者（约 10%）^14,42。SF3B1 突变不影响 OS，因此无急性髓系白血病生存期（AML-free survival，AML-FS）较长⁴²。

U2AF1 和 ZRSR2 突变在 CMML 患者中的发病率约为 10%，且迄今为止尚未显示出具有独立预后影响⁴³。

CMML 中常见的信号通路突变包括致癌 RAS 通路突变（约 30%，包括 NRAS、KRAS、CBL、PTPN11 和 NF1）和 JAK2V617F 突变（约 10%）^10,16。

RAS 通路突变与类 MPN 表型相关，在 CMML 向 AML 转化过程中发挥重要作用⁴⁴。虽然针对 RAS 突变的单变量分析研究已表明 CMML 预后不良，但这些发现在大多数多变量模型中尚未得到证实^10,45。MP-CMML 患者中致癌 RAS 通路突变（NRAS、KRAS、CBL、PTPN11 和 NF1）的频率更高，并具有独特的转录组和表观遗传特征，主要由 RAS-KMT2A-PLK1 轴介导^44,46。

JAK2V617F 突变（10%）与类 MPN 特征相关，受影响的患者血红蛋白/血细胞比容水平较高、血小板计数较高、TET2 突变频率较高；但对 OS、AML-FS 和无血栓形成生存期无影响⁴⁷。

CBL 基因编码一种参与降解活化受体酪氨酸激酶的 E3 泛素连接酶。CBL 的 RING 指结构域（ring finger domain，RFD）突变常与 UPD11q 相关，并已在 10% 至 20% 的 CMML 患者中报道^10,16。

RUNX1 对正常造血至关重要，其突变可见于约 10%～15% 的 CMML 患者^10,16。尽管这些突变不影响 OS，但与血小板计数较低和 AML 转化率较高相关^48-49。

TP53 突变在 CMML 中非常罕见（<3%），与不良预后相关⁵⁰。

一般认为，最初的驱动突变可能涉及 TET2，通常发生在 HSPC 水平，并导致 TET2 的双等位基因失活，这可能是由于每个等位基因上的突变、单个等位基因上的突变加上拷贝中性杂合性丢失（copy neutral loss of heterozygosity，CN-LOH），或单个等位基因上的突变加上对侧等位基因上 4q24（TET2 位点）的微缺失所致（图 1）^36,51。二级突变通常发生在髓样祖细胞（myeloid progenitor cell，MPP）和髓系共同祖细胞（common myeloid progenitor，CMP）水平，常常包括额外的 TET2 和 SRSF2 突变。这些事件加速了粒细胞-单核细胞祖细胞（granulocyte monocyte progenitor，GMP）轴的分化，导致克隆性单核细胞增多⁵¹。随后获得的 ASXL1、DNMT3A、RUNX1、SETBP1 和 SF3B1 突变通常表现为 MD-CMML 表型^42,51-52。同样获得 ASXL1、致癌 RAS 通路突变和 JAK2V617F 则表现为 MP-CMML 表型^42,46,51-52。

类似于其儿童期对应疾病幼年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML），一些 MP-CMML 亚型的 RAS 通路突变是初始的创始/驱动突变，且克隆性祖细胞表现出对粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的高敏感性^46,53。RAS 通路突变以及体细胞拷贝数改变在 CMML 向 AML 转化的过程中起着重要作用⁴⁶。

在约 20%~30% 的 CMML 患者中可观察到克隆性细胞遗传学异常^14,45,54-55。常见的异常包括 8 号染色体三体、Y 染色体缺失（-Y）、7 号染色体异常（单体 7 和 del7q）、21 号染色体三体以及复杂核型⁵⁴。西班牙 CMML 特异性细胞遗传学风险分层 [ CMML 特异性预后评分系统（CMML-specific prognostic scoring system，CPSS）]⁵⁴将患者分为三组：

高风险组：8 号染色体三体、7 号染色体异常或复杂核型，5 年 OS 为 4%；

中风险组：除高风险和低风险类别外的所有染色体异常，5 年 OS 为 26%；

低风险组：正常核型或 Y 染色体缺失，5 年 OS 为 35%。

在一项大型国际研究结果显示，409 例 CMML 患者中，30% 的患者表现出异常核型；其中常见的异常包括+8（23%）、-Y（20%）、-7/7q-（14%）、20q-（8%）、+21（8%）和 der（3q）（8%）⁵⁶。通过逐步生存分析，得出了三个不同的细胞遗传学风险类别（Mayo 法国细胞遗传学风险分层系统）⁵⁶：

高风险：复杂核型和单体核型，中位生存期 3 个月。

中风险：不属于高风险或低风险组的所有异常，中位生存期 21 个月。

低风险：正常核型、仅-Y，仅 der[3q]，中位生存期 41 个月。

年龄相关性克隆性造血（age-related clonal hematopoiesis，ARCH）的特征是在血液系统正常的成年人中，HSPC 中的体细胞突变呈年龄依赖性增加，导致选择性适应度和克隆扩增⁵⁷。ARCH 或潜能未定的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）通常由表观遗传调控基因（如 DNMT3A、TET2 和 ASXL1）的突变引起，并与血液系统恶性肿瘤发病率和全因死亡率（主要是由于心血管疾病）的增加相关^57-58。

CMML 与衰老密切相关，大多数患者（>70%）在至少两个与 ARCH 相关的基因（最常见的是 ASXL1 和 TET2）中有突变，且更高的突变负担与较短的生存期（overall survival，OS）相关⁵⁹。这表明 CMML 的发展可能遵循一种癌症模型，在该模型中，CMML 的发生是由于在髓单核细胞谱系偏向的造血系统中积累了足够数量的随机获得的与年龄相关的突变，这些突变推动了 CMML 的转化⁵⁹。