芳香化酶缺乏症

芳香化酶缺乏症（aromatase deficiency，AD）是芳香化酶基因（CYP19A1）失功能突变所致的一种罕见的先天性雌激素缺乏综合征。1991年日本学者首次报道了AD的临床病例¹。次年证实该女性患儿存在芳香化酶基因纯合子突变：5’端的剪接受体序列GT突变为GC，导致位于内含子6下游的隐性剪接受体的启用，结果来自内含子6的87个bp插入到编码区，使成熟的多肤链中多出29个额外氨基酸；其父母为该位点的杂合子突变²。AD遗传方式为常染色体隐性遗传。

1、P450芳香化酶（P450 aromatase，CYP19A1；OMIM 107910；GeneID 1588）于1988年从胎盘中分离^3-4，其催化雄烯二酮、宰酮（T）和16 α-羟雄烯二酮分别转化为雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3）⁴。

2、人类芳香化酶基因-CYP19Al（cyto-chrome P450，family 19，subfamily A，polypeptidel）定位于染色体19q21.1，含有10个外显子：外显子1与基因组织特异性表达有关，但不参与蛋白编码；外显子2-10编码由503个氨基酸组成的芳香化酶蛋白（图 1）^5-8。特异性启动子决定CYP19A1基因的组织特异性表达（图 1）^4,8；由于编码区相同，各种组织合成的芳香化酶只有一种而且功能相同⁴。

3、芳香化酶在多种组织的细胞内质网膜上表达，如卵巢的粒层细胞和黄体，宰丸的Leydig细胞和Sertoli细胞，乳房，胎盘的合胞体滋养层，神经元，脑（包括下丘脑），肝脏，前脂肪细胞，成纤维细胞，血管平滑肌细胞，软骨细胞和成骨细胞等⁹。

1、发病无种族热点，患者来自日本^1-2,10、瑞士^4,11-12，意大利^13-14、德国^15-16、阿根廷^17-18、美国^19-21、澳大利亚、土耳其²²、印度²³和中国^24-25等。

2、截至2016年，已报道34例AD患者（女23例，男11例）²⁴。AD发病多见于近亲结婚家庭²⁶。至今，已报道的致病突变30多种，包括点突变、缺失、插入和几个剪接位点突变^4,24。

3、点突变多发生于酶功能重要区域，如外显子5（已报道8种突变^{4,12,17-18,21,27}，其中1种为复合杂合突变¹⁷）编码酶催化活性所必需的氨基酸；高度保守的外显子9（已报道8种突变^{11,13-14,17,24,28-30}，其中复合杂合突变4种^13-14,17,24）编码底物结合区域，外显子10（已报道4种突变^19-20,23,25，其中1种为复合杂合突变²⁵）则编码关键的血红素结合区域⁹。目前已报道的芳香化酶外显子3的3种突变均为复合杂合突变^11,24-25，其中2种来自中国^24-25。

4、对部分突变进行的酶功能学研究显示，有的突变导致芳香化酶活性完全丧失¹²，有的则残留不同程度的酶活性（如有报道突变后酶活性只有野生型的0.2%^26,31；有的则为14.3%²⁵）。

1、芳香化酶是人体雌激素合成的关键酶，其将雄激素底物雄烯二酮、T和16α羟雄烯二酮分别转换为E1、E2和E3⁹。

2、怀孕期间，胎儿肾上腺和母体肾上腺产生大量的硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone-S，DHEA-S），在胎儿肾上腺和肝脏，DHEA-S被16α羟基化。循环中来自胎儿的16a-DHEA-S和来自母体的DHEA-S被转移至胎盘，其硫酸基团被胎盘硫酸酯酶切割，然后，3β羟类固醇脱氢酶（3BHSD）催化这些类固醇转化为雄烯二酮和16a轻雄烯二酮，17BHSD催化这2种激素分别转化为T和16a羟基宰酮，最后再通过胎盘芳香化酶的作用转化为雌激素（主要是E3）¹⁹（图 2）。胎盘芳香化酶保护胎儿免受胎儿雄激素的雄性化作用。

3、胎盘从由胚泡的滋养外胚层发育而来，在遗传学上，属胎儿组织³²。由于胎儿芳香化酶缺乏，上述雌激素正常合成受阻，使母亲和胎儿暴露于大量的雄激素，导致孕有胎盘AD胎儿的母亲在妊娠期间男性化逐渐加重，女性胎儿出生时外生殖器不同程度地男性化，及其后男性和女性患者在不同发育时期表现出的生殖、骨船及代谢等系统多种异常临床表现^4,32。