β-地中海贫血

β-地中海贫血（β-地贫，β-thalassemia）是指由于β珠蛋白肽链合成减少或完全阙如，导致血红蛋白（hemoglobin，Hb）合成不足而引发的遗传性溶血性贫血^[1-2]，属于常染色体隐性遗传病，也是分子基础被最早阐明的单基因遗传病之一，是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）关注的全球社会公共问题之一。

临床根据贫血严重程度和是否需要定期输血将β地贫分为输血依赖型β地贫（Transfusion dependent beta-thalassemia ，TDT）和非输血依赖型β地贫（Nontransfusion-dependent beta-thalassemia，NTDT）。

1、TDT 患者需要定期输血才能存活，如果没有足够的输血支持会出现一系列并发症，并且生存期很短。TDT 患者包括重型β地贫、少数中间型β地贫、严重 HbE/β地贫。

2、NTDT 患者包括轻型及中间型β地贫、HbE/β地贫。内容详见「非输血依赖型地中海贫血」

1、β-地贫是由于β珠蛋白基因发生突变，导致β珠蛋白基因的转录、前体 mRNA 的加工、mRNA 的翻译及β珠蛋白肽链的完整性发生障碍，致使β珠蛋白肽链的合成不足或完全不能合成，直接影响正常的成人血红蛋白（Hemoglobin A，HbA）的合成并引起α珠蛋白肽链与非α珠蛋白肽链的合成比例不平衡，从而导致α珠蛋白肽链相对过剩。相对过剩的α珠蛋白肽链可在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜的氧化损伤，造成红细胞破坏及骨髓的无效造血，临床上引起贫血、黄疸、脾大、骨髓腔扩大引起的地贫外貌等症状及体征，这是β地贫主要病理基础^[2]（图 1）。

2、全球已发现超过300种β-地贫突变，但90%以上的病例是由其中40余种突变所致^[2]。例如，在海南省，HBB:c.124_127delTTCT突变即占当地全部β-地贫突变的近70%^[3]。

3、目前在中国人群中已发现129种β-珠蛋白基因点突变（含异常血红蛋白）和16种β-地贫缺失突变，并按HGVs规则进行命名^[4-5]。其中8种突变（HBB:c.124_127delTTCT、HBB:c.52A>T、HBB:c.316-197C>T、HBB:c.－78A>G、HBB:c.216_217insA、HBB:c.79G>A、HBB:c.92＋1G>T、HBB:c.－79A>G）占中国人β-地贫突变总体的95%以上^[3]。

与α-地贫相似，β-地贫突变的分布具有明显的地域以及群体特异性。

1、β-地贫的高发区主要包括地中海地区、北非、撒哈拉沙漠、中东、印度次大陆以及包括我国南方地区在内的东南亚，人群突变携带率为2%～30%^[2]。其中地中海地区和东南亚地区同时也是α-地贫的高发区，上述区域存在一定比例的α-和β-地贫双重携带者^[3,6,16]。

2、我国南方地区如广东、广西、海南、云南、贵州、江西、湖南、四川、重庆、福建、香港、澳门及台湾是β地贫的高发区。

（1）β-地贫主要分布于包括我国南方地区在内的热带和亚热带地区。

（2）β-地贫携带率最高的三个省份为广西（6.66%）、海南（5.11%）和贵州（4.63%）^[3]，广东、云南、香港、湖南、江西等地亦较高。

3、重型β-地贫男女患病几率大致相同。

4、若父母双方均为β-地贫突变携带者，则该夫妇每胎均有1/4的几率生育中间型患儿（父母婚配型为β＋/βN×β＋/βN、β＋/βN×β0/βN）或重型β-地贫患儿（父母婚配型为β＋/βN×β0/βN或β0/βN×β0/βN）。

1、α-/β-珠蛋白肽链合成的不平衡是β-地贫致病的核心机制^[6,17]。

2、α/β珠蛋白肽链比例失衡

（1）由于α/β珠蛋白肽链比例失衡，过多的α-珠蛋白在红细胞前体中积聚并沉淀，形成Heinz包涵体，沉积在细胞膜上，引发血色素分解和游离Fe^3＋释放。

（2）游离Fe^3＋可催化活性氧反应并降低还原型谷胱苷肽，导致膜蛋白氧化，造成膜损伤.

（3）包涵体沉积所引发的自体免疫清除机制，促使成熟红细胞形成脆性增加和可塑性降低的"地贫样红细胞"。这类细胞易于在微循环中破裂而发生溶血。

3、无效造血

（1）尽管造血旺盛，重型β-地贫患者80%的红系祖细胞均在骨髓中死亡，导致无效造血。后者反过来又会促进骨髓造血的代偿性增加，造成骨髓腔扩大，导致骨骼畸形，形成地贫面容、骨质疏松，严重者可发生病理性骨折；引起脾脏增大，脾脏红细胞破坏增加，加重贫血。

（2）无效造血还可能造成机体铁过载^[6]。过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺、甲状腺、性腺等部位，导致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生长发育迟缓、第二性征推迟等。