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咳嗽变异性哮喘

文献评审 2024-11-29·最新修订 2024-12-31

许霞审核专家
呼吸科山东大学齐鲁医院
董维刚审核专家
呼吸科天津市胸科医院
孙思庆审核专家
呼吸科南京市第二医院

基础知识

定义

全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）将咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）定义为没有喘息、气促等症状，而以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型的哮喘，是一种气道炎症性疾病。主要临床表现为反复或持续发作的咳嗽，病程 > 4 周，咳嗽多于夜间或清晨出现，干咳多见，运动后诱发或加重，无其他呼吸道感染表现，经规范抗菌药物治疗无效，同时往往存在个人或家族特应性疾病史¹。

病因

CVA 是一种特殊类型的哮喘，主要由遗传、免疫、过敏因素共同作用所致。

遗传因素

在哮喘患者中，有哮喘家族史者占 56.4%，其中母亲罹患哮喘者占 21.5%²，提示遗传因素可能是 CVA 的发病原因。

免疫因素

辅助性 T 细胞（T helper cell，Th）Th1/Th2 失衡是 CVA 的重要发病机制之一，Th2 细胞可通过分泌白介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-9、IL-13 等细胞因子而介导免疫应答，导致气道炎症、气道高反应性及气道重塑，进而引起 CVA³。

过敏因素

免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E，IgE）介导的 Ⅰ 型变态反应在 CVA 的发生发展中发挥重要作用⁴。

发病机制

气道炎症

CVA 的主要病理生理改变之一是气道炎症。

研究显示，CVA 患者中央气道至外周气道均存在炎症，而气道炎症可导致气道上皮细胞脱落，引起气道重塑及气道分泌物增加，从而刺激咳嗽感受器，进而导致患者出现刺激性咳嗽³。

研究显示，CVA 患者 Th2 细胞增加，Th1 细胞减少，而 Th2 细胞产生的相关细胞因子可导致大量嗜酸粒细胞在气道壁积聚，进而导致气道炎症浸润⁵。

还有研究显示，多种细胞因子（肿瘤坏死因子 α、神经生长因子、IL-4、IL-6、IL-12 等）和炎症细胞（肥大细胞、嗜酸粒细胞等）参与了 CVA 的气道炎症形成过程⁶。

白三烯也可参与气道炎症形成过程，当机体受到抗原/过敏原刺激时，会释放白三烯，从而产生强烈的促炎作用，导致嗜酸粒细胞募集，进而导致气道炎症⁷。

神经营养因子是神经营养蛋白家族成员之一，其可通过与酪氨酸激酶 B 结合而导致 CVA 患者发生气道炎症、气道高反应性^8-9。

气道高反应性

气道高反应性也是 CVA 的主要病理生理改变之一。

研究显示，嗜酸粒细胞、IgE 可通过增加黏膜通透性并释放组胺而导致支气管收缩，进而引起气道高反应性⁴。

DESAI 等¹⁰认为，在哮喘和 CVA 患者中，气道高反应性可能是由激活的肥大细胞定位于气道平滑肌束引起的，而咳嗽是由嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润到浅层气道引起的。

P 物质可通过促进支气管收缩及促炎作用而参与哮喘的发病。研究人员¹¹在对 CVA 与典型哮喘患者支气管黏膜活检时发现，前者气管黏膜 P 物质明显高于后者。

有研究¹²显示，CVA 患者诱导痰中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF ）水平明显高于健康对照者，指出 VEGF 可导致气道微血管高渗状态，进而导致气道高反应性。

咳嗽敏感性增高

咳嗽敏感性增高是 CVA 患者咳嗽症状突出的主要原因¹³，嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎症细胞分泌的各种炎症介质如前列腺素 E2、前列腺素 F2 和血栓素 A2 等除了引起气道高反应外，还能活化传入神经介质，增加气道对辣椒素的咳嗽敏感性¹⁴。

瞬时受体电位香草素亚型 1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1）在气道神经末梢的表达增加是其中的关键因素，已证实TRPV1 是一种与咳嗽相关的离子通道，Grace 等¹⁵发现 TRPV1 通道是 PGE2 和缓激肽激发咳嗽的关键通道。

Otsuka 等¹⁶报道 CVA 患者气道上皮的 P 物质表达增加，P 物质是与咳嗽相关的炎症介质，半胱氨酸白三烯可通过刺激气道传入神经引起 P 物质的释放，从而增加咳嗽敏感性。

气道重塑

CVA 的主要病理生理改变还包括气道重塑。

NIIMI 等¹⁷采用支气管黏膜活检的方法评估 CVA、典型哮喘患者和健康受试者的支气管黏膜下层厚度，结果显示，CVA 患者支气管黏膜下层厚度（7.1 μm）大于健康受试者（5.0 μm），但小于典型哮喘患者（8.6 μm），提示 CVA 患者存在气道重塑，但气道重塑的程度比典型哮喘患者轻。

慢性气道炎症的反复刺激可导致气道上皮细胞脱落、坏死，从而导致胶原蛋白沉积于气管壁，引起气管局部组织增生，进而引起气道重塑¹⁸。

CVA 的气道重塑也可能是长期咳嗽机械刺激的结果，研究显示，咳嗽模型豚鼠的咳嗽动作可对气道壁造成创伤性机械应力，使得气管平滑肌面积及气管基底膜厚度增加，进而诱导气道重塑¹⁹。

流行病学

CVA 在儿童慢性咳嗽病因构成中所占的比例，国内外报道差异甚大。经济发达国家 CVA 占慢性咳嗽病因首位，欠发达国家感染性咳嗽常见²⁰。

中国儿童慢性咳嗽病因构成研究显示 CVA 是儿童慢性咳嗽首位病因，占比 41.95%，在 3~6 岁年龄组最常见²¹。2019 年一项单中心研究显示儿童慢性咳嗽病因中 CVA 占比 35.1%²²。

有报道 30％的 CVA 患儿会转变为典型哮喘（classic asthma）²³。

中国城市儿童哮喘流行病学调查显示 CVA 发病率为 0.29%，占哮喘比例 9.7%²⁴。

CVA是慢性咳嗽的最常见病因^25-27，国内多中心调查结果显示约占慢性咳嗽原因的三分之一²⁵。研究表明，约30% CVA患者可以发展为典型哮喘²⁸。

诊断

诊断要点：1、临床表现：CVA以持续或反复发作的刺激性干咳为唯一或主要表现，夜间及清晨加重，常因运动、冷空气、变应原暴露等诱发，无喘息或气促。部分患者伴喉部不适、胃食管反流、情绪障碍等。2、辅助检查：①肺功能检测：支气管激发试验阳性是诊断关键；支气管舒张试验、PEF 变异率、FEF25-75 可辅助提示小气道功能异常。②诱导痰细胞学检查：痰嗜酸粒细胞升高支持CVA。③呼出气一氧化氮检查：FeNO

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-11-29

1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组，中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志，2008,46(10):745-753.DOI:10.3321/i.issn:0578-1310.2008.10.006.

2. 杭晶卿，孙碧雄，戴荷莲，等.上海浦东金桥地区4万人口支气管哮喘流行病学调查［J］.中国实用内科杂志，2002，22（10）：616-617.DOI：10.3969/j.issn.1005-2194.2002.10.022.

3. LAMBRECHT B N，HAMMAD H.The immunology of asthma［J］.Nat Immunol，2015，16（1）：45-56.DOI：10.1038/ni.3049.

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排序不分先后

姚亚男、周蜀韵